Science Bulletin | 浙江大学孙毅团队发现拟素E2耦联酶UBE2M失活与Krasᴳ¹²ᴰ活化协同驱动肺部炎性肿瘤微环境形成

发布时间：2026-09-08来源：中国科学杂志社

引言

近日，浙江大学孙毅教授领导的团队在Science Bulletin发表研究论文“Neddylation E2 enzyme UBE2M inhibits inflammatory lung tumor microenvironment by blocking the cGAS-STING signal upon Kras^G12D activation”。

该项工作系统解析了拟素化修饰E2耦联酶UBE2M在Kras^G12D驱动肺癌中调控炎性肿瘤微环境形成的作用和机制：在肺部组织中，Kras^G12D突变激活与UBE2M基因敲除共同作用，可触发cGAS-STING-NF-κB信号通路，进而形成炎性肿瘤微环境（TME）。机制研究表明，Kras^G12D促进线粒体生物合成，而UBE2M缺失则抑制Parkin的拟素化修饰和线粒体自噬，两者协同导致线粒体DNA释放至细胞质，触发下游炎症级联反应。使用STING拮抗剂H-151可逆转该微环境，证实cGAS-STING信号在其中发挥关键作用。

该研究揭示了UBE2M在KRAS突变诱导的肿瘤微环境中的保护性功能，为KRAS突变肺癌靶向治疗提供了全新临床警示与干预思路。

研究亮点

该研究首次发现UBE2M缺失本身不引起肺损伤，但在Kras^G12D激活背景下，UBE2M缺失会导致小鼠出现重度肺水肿、大量免疫细胞浸润，生存期大幅缩短，证明UBE2M抑制Kras^G12D突变诱发的炎性肿瘤微环境形成。
机制研究表明UBE2M缺失会抑制Parkin的拟素化和活化、阻断线粒体自噬，联合Kras活化促进的线粒体生物合成，导致受损线粒体大量累积、并释放线粒体 DNAs（mtDNAs）入胞质，进而触发下游cGAS-STING-NF-κB炎症级联反应，释放大量促炎因子、招募巨噬细胞/中性粒细胞等免疫细胞，形成促瘤炎性微环境。因此，UBE2M在KRAS突变型肺癌中发挥重要的“保护性”作用。
通过肺上皮细胞或髓系细胞特异性条件敲除鼠，证实两类细胞均参与加重UBE2M缺失引起的Kras^G12D突变鼠肺部炎症；并通过系列挽救实验证明该促瘤炎性微环境形成主要由固有免疫cGAS-STING通路驱动，而不依赖免疫检查点通路。UBE2M低表达的KRAS突变肺腺癌样本中，巨噬细胞、T细胞亚群浸润水平显著升高，与小鼠模型表型一致。因此，在KRAS突变肺癌中，靶向抑制UBE2M可能诱发持续性肺炎并加速肿瘤生长，为靶向药物研发的潜在风险提供了重要依据。

研究背景

Kras^G12D突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动突变之一，约占全部病例的15%。现有靶向药物的疗效有限，肿瘤微环境（TME）的复杂性被认为是制约疗效的核心瓶颈。蛋白拟素化（Neddylation）是调控肿瘤稳态的重要翻译后修饰途径，其关键E2耦联酶UBE2M在既往体外研究中被普遍证实其高表达可促进肺癌细胞增殖与存活，因而被视作潜在的抗肿瘤靶点。然而，这些研究均局限于肿瘤细胞自主增殖的体外表型，完全忽略了体内复杂的肿瘤微环境以及上皮细胞与免疫细胞间的相互作用影响。因此，UBE2M在Kras^G12D突变肺癌中的体内真实功能及其分子调控机制始终缺乏系统验证，亟待深入探究。

成果简介

该团队构建了多种条件性敲除小鼠模型，在肺上皮细胞或髓系细胞中介导同步UBE2M基因缺失和Kras^G12D激活。研究发现，UBE2M的单独缺失并不引起肺损伤，但当UBE2M缺失与Kras^G12D激活同时存在时，小鼠出现严重的炎性肿瘤微环境（TME），表现为肺水肿、大量免疫细胞浸润以及生存期显著缩短，且肺泡上皮细胞和髓系免疫细胞均参与加剧了这种炎性TME。

机制研究发现，UBE2M蛋白通过介导Parkin的拟素化修饰来调控线粒体自噬。UBE2M敲除抑制Parkin活性，阻断线粒体自噬通路的完成。同时Kras^G12D促进线粒体生物合成，两者协同导致受损线粒体大量积累，线粒体DNA（mtDNAs）释放至胞质中，进而激活cGAS-STING-NF-κB信号通路，促进促炎因子的分泌，并招募多种免疫细胞和成纤维细胞，共同构建炎性肿瘤微环境。系列回补实验表明，STING拮抗剂H-151可显著减轻肺水肿、免疫细胞浸润以及肿瘤细胞增殖，而PD-L1抗体则效果甚微，表明该炎症病理过程主要由先天性cGAS-STING信号驱动，而非适应性免疫检查点通路；CSF-1R抑制剂GW2580可部分缓解炎症损伤，提示巨噬细胞是重塑TME的重要效应细胞。

临床转化层面，分析TCGA数据库中KRAS突变型人类肺腺癌样本显示，在UBE2M低表达的肿瘤样本中，巨噬细胞、CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞和调节性T细胞浸润显著升高，与小鼠模型中观察到的表型相符。综上所述，该研究揭示了UBE2M在Kras^G12D诱导的肺癌中具有意想不到的保护作用，并提出警示：针对KRAS突变的肺癌患者靶向抑制UBE2M可能引发持续性肺部炎症，反而加速肿瘤进展。

图文导读

图1. 在Kras^G12D突变背景下，UBE2M缺失通过激活cGAS-STING通路，促进炎性肿瘤微环境形成和肿瘤发生

作者简介

该研究通讯作者为浙江大学孙毅教授，郑雅文和陈灿彤为该论文的共同第一作者。

团队长期聚焦蛋白质拟素化修饰调控肿瘤发生、代谢与免疫微环境，围绕拟素化修饰通路开展系列原创研究；研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省领军创新与创业团队引进计划的支持。

文章信息

DOI：10.1016/j.scib.2026.08.050

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