VEGF重返肺鳞癌一线：机制创新之后，出血事件仍需回答

近期，依沃西单抗的HARMONi-6研究报告了PFS和OS的阳性结果，把PD-1/VEGF双抗带进了肺鳞癌一线治疗的讨论。2026年8月12日，依沃西单抗联合化疗获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，HARMONi-6也构成此次获批背后的关键Ⅲ期研究证据^[1]。但总体疗效结果成立，并不意味着所有问题都已回答，风险获益评价并没有就此结束。依沃西单抗的机制特点，是把免疫检查点阻断与VEGF抑制整合在同一分子中，一方面，这一设计指向潜在协同机制；另一方面，也把VEGF这一端的安全性一并带入评价。真正需要追问的不是“机制是否更新”，而是“旧风险是否已经被充分化解”。

这一VEGF相关风险的疑问并不是新问题。二十多年前，贝伐珠单抗早期研究中的严重肺出血，已经深刻影响了后续研究设计和临床应用边界。如今，VEGF抑制以双抗这一新的分子形式重新进入肺鳞癌一线治疗领域，核心问题并没有随之消失：技术形式更新后，曾经限制VEGF抑制应用的出血问题，是否真的已经被充分解决？

2004年，一项纳入99例患者的随机Ⅱ期研究比较了两个剂量的贝伐珠单抗联合卡铂、紫杉醇与单纯化疗。研究期间出现危及生命的肺出血，严重咯血事件多伴有鳞状组织学、肿瘤坏死或空洞，以及病灶邻近主要血管等特征。在接受贝伐珠单抗联合化疗的13例鳞癌患者中，4例发生严重或致死性肺出血^[2]。

随后的ECOG 4599研究排除了鳞癌患者及有临床意义咯血史的患者，贝伐珠单抗在肺癌中的适应证也限定在非鳞状非小细胞肺癌^[3,4]。胸部放疗场景又增加了一层警示。SWOG S0533尝试将贝伐珠单抗整合进不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌的放化疗及巩固治疗，并将鳞状组织学、咯血、肿瘤空洞及病灶邻近大血管列为高危特征。高危组在出现2例致死性咯血后停止入组^[5]。

这些历史证据留下的并不是一句简单的“禁用”结论，而是一道必须反复回答的安全题：当VEGF抑制再次进入肺鳞癌，哪怕换了新的分子形式，其出血风险也不能被默认视为已经消失，其中的VEGF抑制作用仍需要在这一病理类型中接受临床检验。

为什么这个问题在肺鳞癌中尤其绕不看出，还要回到疾病本身的特点。

肺鳞癌较多累及中央气道，部分病灶伴坏死、空洞，或侵犯支气管血管、肺血管及纵隔大血管；咯血也可能在治疗开始前已经出现。早期贝伐珠单抗研究中的严重肺出血，正发生在这样的疾病背景之下^[2,4]。

2012年发表于《Annals of Oncology》的贝伐珠单抗肺出血风险管理专家共识，对这些因素作了进一步梳理。共识认为，中央型病灶和肿瘤空洞不足以单独、可靠地预测严重肺出血；大血管或支气管血管的侵犯、包绕和紧贴可能更具提示意义，但尚无单一临床或影像指标能够准确识别全部高风险患者^[4]。

同样被诊断为肺鳞癌，不同患者的风险底色可能完全不同：有人可能只有中央型病灶，有人却同时合并大血管受侵、空洞、近期咯血，甚至既往胸部放疗史。两者接受VEGF抑制时，面对的显然不是同一张“安全账单”。影像表现、出血病史、抗凝用药和放疗经历，都应被纳入风险判断，而不能只看一个总体人群结果。

安全性风险还会随治疗变化。出现新发或加重的咯血、空洞扩大，或病灶与主要血管的关系发生改变时，需要结合复查影像重新评估继续用药的安全性。基线检查只能描述治疗开始时的状态，无法覆盖此后肿瘤坏死、退缩和局部组织变化的全过程。

PD-(L)1与VEGF双靶向领域的开发并不止依沃西单抗，PM8002^[6]、LM-299^[7]、JS207^[8]等候选分子也已进入临床阶段。技术路线正在扩展，但肺鳞癌对VEGF的历史顾虑并不会因为“换了形式“而自动消散。HARMONi-6因此成为目前最直接的Ⅲ期检验：在总体疗效结果之外，VEGF这一端的安全性问题，是否已经被新的技术形式充分化解？

HARMONi-6是一项在中国50家中心开展的随机、双盲、平行对照Ⅲ期研究，共纳入532例既往未接受系统治疗的不可切除ⅢB、ⅢC或Ⅳ期肺鳞癌患者。受试者按1∶1随机接受依沃西单抗或替雷利珠单抗联合卡铂、紫杉醇；完成4个周期化疗后，继续接受相应研究药物维持治疗，最长24个月。两组采用相同化疗，依沃西单抗在PD-1阻断之外同时结合VEGF，替雷利珠单抗则为抗PD-1单抗^[9]。

HARMONi-6已经报告PFS和OS阳性结果^[9,10]。但总体疗效成立以后，只能说明获益存在；它并不能自动回答所有安全性问题。对于肺鳞癌这一对出血风险更敏感的病理类型，真正需要进一步拆开看的，是增加VEGF作用后新增的安全性负担表现，尤其是出血事件在不同风险患者中的临床分量。

在中位随访10.3个月的初次分析中，两组免疫相关不良事件发生率较为接近，依沃西单抗联合化疗组和替雷利珠单抗联合化疗组分别为27.4%和25.3%。研究归类为可能与VEGF阻断相关的不良事件，在两组中分别为46.2%和22.6%；其中，出血事件为21.4%和9.4%，蛋白尿为27.1%和10.9%，高血压为10.2%和4.5%，≥3级出血事件为1.9%和0.8%。多数相关事件为1—2级^[9]。

图1  HARMONi-6潜在VEGF相关不良事件组间比较

（中位随访10.3个月）

需要说明的是，HARMONi-6中的“出血事件”采用研究预设的合并术语，涵盖不同部位和类型，并非等同于贝伐珠单抗早期研究中的严重肺出血。两类数据回答的问题不同，不能简单类比；但HARMONi-6至少清楚提示了一点：进入双抗时代后，出血仍然仍然不是可以被顺手带过的安全性事件^[9]。

随访延长至21.4个月后，依沃西单抗组与替雷利珠单抗组的出血事件累计发生比例分别为24.8%和12.1%，蛋白尿为42.5%和12.8%，高血压为14.7%和5.7%；≥3级出血事件分别为2.6%和0.8%。也就是说，随访从10个月左右延长到21个月后，仍有新的相关事件被记录，依沃西单抗组的出血、蛋白尿和高血压累计比例继续高于对照^[10]。这并不否定疗效结果，但提醒我们：安全性账本会随着治疗时间继续展开。

从完整安全性结果看，在21.4个月分析中，两组≥3级治疗相关不良事件分别为69.2%和58.9%，严重治疗相关不良事件分别为41.4%和34.3%；TRAE导致研究药物停药的比例为5.3%和4.5%，治疗相关死亡为3.8%和4.2%^[10]。依沃西单抗组的高等级及严重治疗相关不良事件负担更高，但目前停药和治疗相关死亡比例接近。需值得追问的是，哪些额外毒性可以通过常规管理控制，哪些出血风险会在特定肺鳞癌患者中改变治疗决策。

 图2  HARMONi-6潜在VEGF相关不良事件

在两个随访时点的累计发生比例

当然，HARMONi-6比较的是两个不同抗体，组间差异不宜简单归因于某一个靶点，保持这个边界很重要。与此同时，就研究预设的“可能与VEGF阻断相关”分类而言，出血、蛋白尿和高血压在依沃西单抗组更为常见，且随访更新后这一差异没有消失^[9,10]。

对肺鳞癌患者而言，这些事件的临床分量并不相同。高血压和蛋白尿可以通过常规监测较早发现；近期咯血、大血管侵犯、明显空洞或既往胸部放疗等情况，则会让出血成为更直接的安全顾虑。治疗期间一旦出现新的出血症状或影像变化，原有的风险判断也需要重新审视，而不能停留在入组时的“低风险”标签上。

还需要看到的是，以上安全性结果来自经过出血风险筛选的入组人群。HARMONi-6研究虽然纳入了约30%有咯血史、约17%大血管包绕和约9%空洞患者，但同时排除了显著侵犯/包绕主要血管、显著咯血以及研究者认为具有高出血风险的明显坏死/空洞等更高风险情形^[9,10]。因此，依沃西单抗方案的安全性证据并非没有边界：在真实临床中，风险更复杂的患者能否得到同样可控的安全性结论，仍需要更谨慎的验证。

贝伐珠单抗研究把严重肺出血写进了肺鳞癌的抗VEGF用药史；HARMONi-6则在显示总体疗效阳性的同时，也提示依沃西单抗组的出血、蛋白尿和高血压等可能与VEGF阻断相关的事件更为常见，≥3级和严重治疗相关不良事件负担也更高。对于肺鳞癌，疗效获益当然重要，但新增安全性负担同样需要被放到同一个天平上评估。

当一项新技术进入临床，适用范围不能只由总体HR决定。对于近期咯血、大血管侵犯、明显空洞或胸部放疗等风险因素，以及治疗过程中新的出血症状和影像变化，都需要持续进入临床判断。换句话说，真正影响治疗选择的，往往不是“平均患者”的获益，而是具体患者能否安全承受这一路径。

HARMONi-6使VEGF重新进入肺鳞癌一线治疗的现实讨论，但分子形式更新，并不意味着既往安全问题就此翻篇。出血风险如何被稳定识别和管理、高风险患者如何界定、长期治疗中的安全性如何，仍需要更成熟、更细分的数据回答。机制可以创新，风险不能被改名；这道旧题，并没有因分子形式的改变而作废。

参考文献：

[1]康方生物科技（开曼）有限公司. 依沃西联合化疗治疗一线sq-NSCLC重磅获批上市，HARMONi-6重塑肺癌治疗金标准[EB/OL]. 2026-08-12.

[2]Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22(11):2184-2191.

[3]Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006;355(24):2542-2550.

[4]Reck M, Barlesi F, Crinò L, et al. Predicting and managing the risk of pulmonary haemorrhage in patients with NSCLC treated with bevacizumab: a consensus report from a panel of experts. Ann Oncol. 2012;23(5):1111-1120.

[5]Wozniak AJ, Moon J, Thomas CR Jr, et al. A pilot trial of cisplatin/etoposide/radiotherapy followed by consolidation docetaxel and the combination of bevacizumab (NSC-704865) in patients with inoperable locally advanced stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0533. Clin Lung Cancer. 2015;16(5):340-347.

[6]ClinicalTrials.gov. NCT05918445. Phase Ib/IIa safety and efficacy of PM8002, a bispecific antibody targeting PD-L1 and VEGF-A, as a monotherapy in patients with advanced solid tumors.

[7]ClinicalTrials.gov. NCT06650566. A phase I/II, open-label, dose escalation and dose expansion clinical study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of LM-299 injection as monotherapy or in combination with other anti-tumor therapies in patients with advanced solid tumors.

[8]ClinicalTrials.gov. NCT06022250. A phase I study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of JS207 in patients with advanced malignant tumor.

[9]Chen Z, Yang F, Jiang Z, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2025;406(10515):2078-2088.

[10]Lu S, Liu B, Luo Y, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): interim overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial in China. Lancet. 2026;407(10548):2620-2629.