少一次急性加重，多一点自由呼吸：慢阻肺病治疗格局正在改变

潜在“first-in-class”疗法公布完整3期临床结果，BLA纳入FDA优先审评

对于COPD患者来说，急性加重绝不只是一次“咳嗽变严重”。

一次中度急性加重往往意味着需要接受全身性糖皮质激素或抗生素治疗，而严重急性加重则可能需要前往急诊甚至住院。反复急性加重还与疾病进展、肺功能进一步下降以及未来再次发生急性加重的风险增加相关。因此，如何在标准吸入治疗基础上进一步减少急性加重，一直是COPD新药开发的重要目标。

此次公布完整数据的OBERON和TITANIA是两项设计相似的随机、双盲、安慰剂对照3期研究。入组患者均患有症状性COPD，在此前12个月内发生过至少2次中度或至少1次重度急性加重，并且在入组前已经接受至少3个月的标准吸入维持治疗。研究涵盖既往和当前吸烟者，以及不同血嗜酸性粒细胞水平和不同肺功能严重程度的患者。

两项研究的主要终点均为既往吸烟者中，中重度COPD急性加重的年发生率。结果显示，在这一主要分析人群中，与安慰剂组相比，tozorakimab组中重度急性加重年发生率在OBERON和TITANIA研究中分别降低29%和34%；在包括既往和当前吸烟者的总体人群中，两项研究分别降低30%和29%。

值得关注的是，两项研究还纳入了不同血嗜酸性粒细胞水平的患者。汇总分析显示，在基线血嗜酸性粒细胞计数低于150 cells/μL、≥150 cells/μL和≥300 cells/μL的患者中，与安慰剂组相比，中重度急性加重年发生率分别降低23%、34%和43%。

▲Tozorakimab在OBERON和TITANIA临床试验中对中重度急性加重年发生率的影响（图片来源：参考资料[1]）

这一结果也与tozorakimab所探索的作用机制相呼应。

IL-33是一种上皮来源的“警报素”（alarmin）。当呼吸道上皮受到烟雾、污染物、感染等刺激或损伤时，IL-33可以参与启动和放大炎症反应。Tozorakimab能够抑制还原型和氧化型IL-33的信号传导，研发目标是同时影响炎症以及与黏液功能异常相关的病理过程。此次公布的OBERON和TITANIA整合分析还显示，tozorakimab治疗与患者肺部黏液栓评分下降相关。黏液栓可能堵塞气道，并与COPD患者较差的临床结局相关。

随着OBERON和TITANIA完整数据公布，tozorakimab在美国提交的BLA已经进入优先审评，PDUFA目标日期预计在2027年第一季度；该疗法目前还在欧盟和中国接受COPD适应症的监管审评。

从PDE3/PDE4抑制剂到IL-33抗体，新的COPD治疗版图正在形成

COPD并不是一个缺少治疗手段的疾病。

支气管扩张剂长期以来一直是COPD治疗的基础，包括长效β2受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）；对于部分患者，还可加入吸入性糖皮质激素（ICS），形成双联或三联治疗方案。

然而，拥有成熟的标准治疗，并不意味着所有患者的疾病都能得到充分控制。

WHO指出，COPD仍是全球第三大死因，2023年造成约340万人死亡，约占全球死亡总数的6%。COPD患者常常面临呼吸困难、持续咳嗽、咳痰、喘息和疲劳等症状。对一些患者而言，走路、上下楼梯，甚至完成日常活动，都可能因为呼吸困难而变得更加艰难；一次急性加重，则可能打破原本已经十分脆弱的生活平衡，让患者不得不前往急诊甚至住院。

也正因此，近年来出现的一系列创新疗法，正从不同机制出发，探索如何帮助患者更好地维持肺功能、减少急性加重和急诊住院，并进一步改善生活质量。

图片来源：123RF

2024年6月，美国FDA批准吸入小分子药物Ohtuvayre（ensifentrine），用于成人COPD的维持治疗。Ensifentrine同时抑制磷酸二酯酶3（PDE3）和磷酸二酯酶4（PDE4）：前者与气道平滑肌舒张相关，后者则与炎症调节相关。在两项关键临床研究中，这款药物与安慰剂相比显著改善了肺功能。

仅仅3个月后，COPD治疗又向前迈出了不同的一步。

2024年9月，美国FDA批准Dupixent（dupilumab），作为附加维持治疗用于控制不佳且具有嗜酸性粒细胞表型的成人COPD患者，成为美国FDA批准的首款用于COPD的生物制品。Dupilumab通过阻断IL-4Rα，同时抑制IL-4和IL-13信号，从而干预COPD患者中的2型炎症。

在支持其获批的BOREAS和NOTUS两项3期研究中，与安慰剂相比，dupilumab分别将中重度COPD急性加重年发生率降低30%和34%，同时改善了肺功能；研究还观察到健康相关生活质量改善。对于那些已经接受最大程度标准吸入治疗、却仍反复发生急性加重的特定患者而言，这意味着治疗不再只是增加一种吸入药物，而是可以进一步针对驱动疾病的特定炎症机制进行干预。

2025年5月，另一条炎症通路也迎来突破。美国FDA批准靶向IL-5的Nucala（mepolizumab），用于控制不佳且具有嗜酸性粒细胞表型的成人COPD患者。

支持此次批准的MATINEE研究显示，在已经接受三联吸入治疗的嗜酸性粒细胞表型COPD患者中，mepolizumab组中重度急性加重年发生率低于安慰剂组。

如今，IL-33又将这一机制探索进一步向炎症反应的上游延伸。

如果把Ohtuvayre、Dupixent、Nucala和仍处于监管审评阶段的tozorakimab放在同一张时间轴上，一个趋势正变得越来越清晰：从PDE3/PDE4，到IL-4/IL-13、IL-5，再到IL-33，COPD治疗正在探索越来越多元的疾病相关机制。

这种变化背后，是对COPD本身认识的不断深入。

COPD具有高度异质性。两名同样被诊断为COPD、甚至拥有相近肺功能指标的患者，其背后的疾病生物学可能并不相同。有人具有更为明显的嗜酸性粒细胞相关2型炎症，有人的疾病可能更多受到其他炎症网络影响，还有一些患者可能存在更加突出的上皮损伤、黏液异常等疾病特征。

随着对这些差异的认识不断深入，研究人员也有机会进一步识别出不同的疾病驱动机制，并为此前缺少针对性治疗选择的患者寻找新的干预路径。

这或许正是当前COPD创新最值得期待的变化。

结语

从吸入小分子到生物制品，从PDE3/PDE4到IL-4/IL-13、IL-5和IL-33，不断扩展的治疗版图展现出COPD治疗领域持续涌现的创新。

这些创新背后，是对一种复杂、异质性疾病越来越深入的理解；而所有这些探索最终指向的，仍然是患者最朴素的期待——少一次令人喘不过气的急性加重，少一次深夜奔向急诊室的经历，多一些能够自由呼吸、正常生活的日子。

随着对COPD疾病机制的理解不断深入，以及更多创新疗法持续进入研发和临床实践，期待未来能有越来越多患者获得真正适合自己的新药、好药，让疾病对生活的限制一点点减少。

参考资料：

[1] Tozorakimab demonstrated statistically significant and highly clinically meaningful reduction in COPD exacerbations in OBERON and TITANIA Phase III trials. Retrieved September 8, 2026, from

[2] AZ's R&D chief Barr touts internal 'science success story' after IL-33 antibody's stellar showing in COPD. Retrieved September 8, 2026, from

[3] Sciurba et al., (2026). Tozorakimab to Prevent COPD Exacerbations. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2606998

[4] Pulmonary Disease Platform. Retrieved September 8, 2026, from

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