综述 | 陈策实团队破解HER2阳性乳腺癌靶向耐药难题：从分子机制到临床突破

发布时间：2026-09-09来源：中国科学杂志社

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%，虽然抗HER2靶向治疗已大幅改善患者生存，但原发与获得性耐药仍是临床面临的重大挑战。

近期，SCIENCE CHINA Life Sciences (《中国科学：生命科学》英文版）在线发表由复旦大学附属肿瘤医院、昆明医科大学等多家单位学者联合撰写的题为“HER2 targeted therapy resistance in breast cancer: from molecular landscape to clinical aspects”的综述文章，系统梳理了HER2靶向耐药的分子图谱、克服策略及疗效预测工具，为未来精准治疗提供了重要参考。

一

HER2生物学与靶向治疗演进

HER2（ERBB2）是HER受体家族成员，其扩增或过表达导致下游PI3K-AKT和MAPK通路持续激活，驱动肿瘤增殖。针对这一靶点，药物研发已从第一代单克隆抗体（如曲妥珠单抗），历经酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），发展到如今的抗体偶联药物（ADCs）时代。然而，肿瘤细胞会通过多种机制“逃逸”治疗压力，导致耐药。

二

耐药机制全景图

该综述详细总结了十大类耐药机制：

ERBB家族突变与代偿：HER2 L755S等激活性突变可介导对拉帕替尼、T-DM1耐药，但不可逆TKIs（如奈拉替尼）仍有效；HER3突变/高表达则通过PI3K信号持续活化诱导耐药。
其他受体酪氨酸激酶交叉对话：IGF-1R、EphA2、c-MET、SRC等与HER2形成异源二聚体，再激活促生存通路。
HER2胞外域丢失或掩蔽：p95HER2等截短形式缺失抗体结合位点；MUC4等糖蛋白通过空间位阻掩蔽表位，使曲妥珠单抗“无的放矢”。
下游通路代偿激活：PI3K-AKT或MAPK/ERK信号持续活化（常伴PIK3CA突变或PTEN缺失）是耐药核心，联合PI3K抑制剂或CDK4/6抑制剂可逆转。
免疫抑制微环境：神经递质NmU、免疫检查点CMTM6、癌相关成纤维细胞（CAFs）等削弱抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。
HER2异质性：肿瘤内HER2表达或基因扩增的不均一性，导致部分细胞逃避靶向杀伤，是T-DM1耐药的重要原因。
ADCs特有耐药：包括DNA损伤修复上调、EGFR高表达竞争内吞、免疫原性细胞死亡（ICD）丧失、p95HER2介导的免疫抑制等。
HER2与ER信号串扰：HR+患者疗效常较差，提示内分泌与HER2通路交叉对话。
脑转移微环境：血脑屏障及脑转移灶中AXL、ECM等成分促进局部耐药。
代谢重编程：脂肪酸氧化、谷氨酰胺利用及半胱氨酸代谢改变，帮助肿瘤细胞在治疗压力下存活。

三

克服耐药的临床策略与工具

针对上述机制，临床上已尝试多种联合方案：

双靶联合：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗可互补阻断HER2同源/异源二聚化。
TKIs入脑优势：图卡替尼、吡咯替尼等对HER2阳性脑转移显示出显著疗效。
新型ADCs：T-DXd（德曲妥珠单抗）凭借高药物抗体比（DAR=8）和强效“旁观者效应”，在HER2阳性、HER2低表达甚至超低表达人群中均改写治疗标准。DESTINY-Breast系列临床试验证实，T-DXd一线联合帕妥珠单抗中位无进展生存期（PFS）达40.7个月，较传统THP方案显著延长。国产第三代ADC SHR-A1811也展现出优异的病理完全缓解率（pCR）和可控的肺毒性。
克服ADCs耐药：针对p95HER2，奈拉替尼可促进其降解并恢复免疫应答；针对EGFR干扰，联合EGFR抑制剂可增加T-DXd内吞。

疗效预测工具方面，PAM50亚型、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、HER2DX模型以及人工智能影像分析等，正帮助筛选最可能获益的人群，推动去化疗或降阶梯治疗。