基于溶酶体的靶向蛋白降解技术研究进展

靶向蛋白降解技术依托泛素- 蛋白酶体与溶酶体两大天然降解通路清除致病靶蛋白，是近年快速兴起的药物研发新策略。溶酶体通路可覆盖胞内蛋白、胞外蛋白及蛋白聚集体等多类底物，具备独特的开发优势。该文综述了基于溶酶体的靶向蛋白降解技术的最新研究进展，详细阐述了内体—溶酶体、自噬—溶酶体通路对应的溶酶体靶向嵌合体、自噬靶向嵌合体、自噬体偶联化合物及分子伴侣介导的自噬嵌合体等新兴技术的作用机制、核心优势与面临的挑战，并展望了其在未来药物研发中的应用前景。

溶酶体途径；靶向蛋白降解；溶酶体靶向嵌合体；自噬靶向嵌合体；自噬体偶联化合物；分子伴侣介导的自噬嵌合体；研究进展

蛋白质是生命活动的主要执行者，其正确折叠是功能实现的前提。蛋白质稳态失衡会导致错误折叠的蛋白质蓄积或功能性蛋白缺失，进而造成神经退行性疾病、恶性肿瘤、心脑血管疾病等，因此致病蛋白常被作为药物的靶点。

传统药物( 如小分子抑制剂、单克隆抗体) 主要通过抑制或阻断靶蛋白的功能而发挥作用，仅能暂时抑制靶蛋白活性，难以彻底清除致病蛋白，且长期使用易引发耐药性问题。靶向蛋白降解(targeted protein degradation，TPD)技术利用天然降解系统，实现了治疗策略从“功能抑制”到“彻底清除”的转变。TPD 药物不仅显著延长了药效持续时间，还为“不可成药”靶点药物的研发提供了全新解决方案。

目前，TPD 技术主要依赖两大天然降解机制：泛素- 蛋白酶体系统(ubiquitin - proteasome system，UPS)和溶酶体系统(lysosomal system，LS)。由于UPS 仅能降解胞内蛋白，而LS 的底物涵盖蛋白质的单体和多聚体、细胞器等，且对胞内、胞外及膜蛋白均有降解能力，因此基于LS 通路的TPD 药物蕴含着巨大的应用潜力。

溶酶体是保障细胞内物质代谢与稳态维持的重要细胞器，内部富含60 余种酶。这些酶在溶酶体内部的酸性微环境中可高效降解生物大分子。溶酶体介导的蛋白质降解主要有2 个核心途径，处理胞外摄入成分的内体—溶酶体途径与清除细胞内冗余成分的自噬—溶酶体途径。

本文综述了近年来基于LS 的TPD 技术发展情况，重点聚焦溶酶体靶向嵌合体(lysosometargeting chimera，LYTAC)、细胞外蛋白分子降解剂(molecular degraders of extracellular protein，MoDE)、自噬靶向嵌合体(autophagy-targeting chimera，AUTAC)、自噬体偶联化合物(autophagosome-tethering compound，ATTEC) 及分子伴侣介导的自噬嵌合体(chaperonemediated autophagy targeting chimera，CMATAC) 等技术，并展望了其在创新药物研发中的应用前景，旨在为TPD 药物优化与临床转化提供参考。

《中国医药工业杂志》编辑部