抗体不能干的事，由我口服环肽来

发布时间：2026-09-09来源：药事纵横

1开端

药物化学长期遵循一条相对清晰的分工逻辑：具有明确酶活性口袋的小分子靶点交给小分子药物；表面平坦、需要大面积结合的胞外靶点则依赖抗体。然而，人类蛋白质组中约85%的蛋白缺乏可成药的小分子结合口袋，其中相当部分为细胞内蛋白-蛋白相互作用（PPI）相关靶点，它们界面平坦广阔、缺乏深口袋，传统小分子难以有效干预；而抗体分子量过大（约150 kDa），无法穿透细胞膜到达细胞内空间。这一两头够不着的结构性空白，构成了现代药物发现最核心的未满足需求之一。

大环肽（macrocyclic peptide，分子量约500–3000 Da）恰好填补了这一空白：其结合表面积（通常达数百至上千平方埃）足以覆盖PPI界面的关键接触残基，媲美抗体的结合能力；而分子尺寸又远小于抗体，理论上具备穿越细胞膜的可能性。2026年两款口服环肽获批，标志着该分子形态在胞外靶点的成药性已获充分验证；与此同时，多个靶向细胞内PPI的口服环肽项目正进入临床，预示着环肽的治疗边界正从细胞膜外侧向细胞内部延伸。

从更宏观的药物发现史视角来看，每一次药物模态的边界拓展都对应着一类新靶点群体的解锁。小分子药物在20世纪中叶开启了酶抑制剂和受体拮抗剂的黄金时代，但其化学空间受限于类药五规则（Lipinski规则），分子量超过500 Da、氢键供体超过5个的化合物往往面临口服吸收障碍。单抗药物在1990年代后相继问世，凭借极高的靶点亲和力和特异性成功覆盖了TNF-α、PD-1、IL-23等胞外可溶性因子和膜受体，但受制于细胞膜不可透过性，对胞内靶点无能为力。环肽恰好处于这两类模态的交界地带——它既保留了多肽与靶点之间大面积、高互补性结合的能力，又通过环状构象约束和化学修饰获得了越过脂质双分子层的潜力。因此，口服环肽向胞内靶点的拓展，本质上是在药物化学的版图上开辟一个此前无人能进入的中间地带，其战略意义不亚于当年小分子从天然产物过渡到全合成设计，或抗体从鼠源到人源化的转型。

2为什么环肽能补位小分子与抗体之间

2.1 PPI靶点的结构性挑战

PPI界面通常具有以下特征：接触面积大（1000–3000 Å²）、表面平坦、缺乏连续的疏水口袋，且多为诱导契合式结合。传统小分子的结合表面积有限（300–500 Å²），只能在PPI界面上寻找有限的热点残基，通常难以达到足够的结合亲和力与选择性。抗体虽可覆盖大面积界面，但被细胞膜阻隔于胞外空间，无法触及胞内PPI。

2.2环肽的结构优势

环肽通过共价闭合的环状骨架锁定构象，带来三重优势。其一，降低结合熵代价：环化约束大幅减少了分子可及的构象数目，使分子以预组织构象与靶点结合，减少结合过程中的熵损失，从而以较小的分子获得较高的亲和力。其二，增强抗酶解稳定性：封闭的N端与C端屏蔽了外肽酶的酶切位点，环状骨架本身也降低了内肽酶识别的柔性表位。其三，可调的膜通透性：环肽可通过N-甲基化、非天然氨基酸替换、侧链疏水化等化学修饰，在保持水溶性的同时形成分子内氢键网络，在脂质环境中隐藏极性表面——这种被称为变色龙样构象（chameleonic behavior）的行为是环肽跨越细胞膜的关键。

变色龙样构象的分子机制值得进一步展开。环肽在进入膜环境时，其分子内氢键网络会动态重排：在水相中，环肽的极性基团倾向于与溶剂水分子形成氢键，整个分子呈现相对伸展的构象；而当分子进入低介电常数的脂质双分子层时，水分子被排除，环肽的骨架和侧链之间形成新的分子内氢键，将原本暴露的极性表面包裹进分子内部，同时将疏水侧链导向外部。这一构象转换使得环肽的表观极性在跨越膜环境时显著降低，从而具备被动扩散穿膜的能力。环孢素A是这一行为最经典的天然范例——它在水相和膜相中呈现完全不同的溶液构象，核磁共振结构已清晰显示其分子内氢键数从水相中的4个增加至膜模拟环境中的7个。后续的口服环肽设计大多有意模拟环孢素A的这一特征，通过N-甲基化等策略在环状骨架上预埋分子内氢键的配对位点，使变色龙行为成为可设计的属性而非偶然发现的天然现象。

3膜通透性的分子设计原则

口服环肽进入细胞的先决条件是具备跨膜能力。天然产物环孢素A（11个氨基酸环肽，约30%人口服生物利用度）是最早的范例，其结构包含环状骨架、7个N-甲基和4个分子内氢键，共同实现高膜通透性。

中外制药（Chugai）在LUNA18的研发中系统总结了mRNA展示来源环肽的类药性设计准则：(i) 环长度约9–11个氨基酸；(ii) 至少半数残基N-烷基化（11肽需≥6个）；(iii) cLogP与残基数比值≥1.17；(iv) 不含带电官能团。按照这些准则筛选出的先导分子，经非天然氨基酸引入、侧链疏水修饰与主链刚性化等有限的结构调整，即可在保持生物活性的同时获得膜通透性和口服吸收，避免了传统多肽优化中活性-成药性的剧烈权衡。

4向不可成药发起的临床探索

4.1 KRAS-从不可成药到环肽主战场

KRAS是实体瘤中最常见的突变癌基因，约出现在22%的肿瘤中。其不可成药性源于两个特征：KRAS蛋白与GTP/GDP的亲和力高达皮摩尔级，核苷酸口袋难以被小分子竞争；且蛋白表面缺乏稳定的小分子结合口袋，传统可逆非共价抑制策略长期受限。

LUNA18（已终止的里程碑）。中外制药基于上述类药性环肽库策略，从靶向KRAS-SOS1相互作用的先导肽AP8784出发，开发出11氨基酸环肽KRAS抑制剂LUNA18。该分子分子量1437.7 Da，远大于500 Da（cLogP 14.5），却在小鼠、大鼠、猴和犬等模型中实现了21%–47%的口服生物利用度，且无需特殊制剂。LUNA18进入I期临床并在人体中确认了口服吸收和细胞进入能力，成为环肽靶向胞内蛋白的标杆性验证。然而，该分子在2025年因治疗窗问题被终止。因为其同时抑制KRAS、NRAS和HRAS，可能影响正常细胞所需的RAS信号，提示能口服、能穿膜并不等于成药，选择性仍是胞内靶点开发的核心关卡。

LUNA18的终止还揭示了另一个更深层的技术教训：环肽的高亲和力结合往往通过大面积的疏水相互作用实现，这在靶向同源蛋白家族成员时容易造成选择性不足。KRAS、NRAS、HRAS在GTP酶结构域上的序列相似性高达85%以上，且SOS1结合位点在三种亚型中几乎完全保守——这意味着任何靶向KRAS-SOS1界面关键残基的环肽，如果没有设计针对KRAS特有构象或特定突变状态的识别机制，几乎不可避免地会成为泛RAS抑制剂。LUNA18正是在这一结构基础上未能找到足够的差异化空间。中外制药随后的策略调整也反映了这一认知的深化：他们放弃了靶向SOS1结合位点，转而靶向KRAS-GDP态上仅在KRAS亚型中存在的一个柔性环区（switch II区域）的特定构象，这一区域在NRAS和HRAS中的氨基酸序列和动态行为存在显著差异，从而为选择性提供了结构基础。

AUBE00（pan-KRAS口服环肽，I期）。在LUNA18基础上，中外制药将资源转向选择性更高的第二代分子AUBE00——一种口服KRAS-GDP抑制剂，试图通过识别KRAS特定构象覆盖多种KRAS突变（对NRAS选择性约14倍、对HRAS约10倍），动物口服生物利用度超过20%。2026年AACR大会公布的临床前数据显示，AUBE00在KRAS突变结直肠癌模型中表现出显著的体内抗肿瘤活性；与同类泛RAS抑制剂RMC-6236相比，其对KRAS野生型扩增或KRAS G13D突变的肿瘤表现出更强的活性。AUBE00目前处于I期临床（美国、日本）。

4.2 β-catenin-TCF4-zolucatetide（FOG-001）

Wnt/β-catenin通路是结直肠癌等实体瘤的核心驱动通路，其中β-catenin与TCF转录因子家族的相互作用是通路的最终汇聚节点。既往Wnt通路抑制剂多为间接作用（如γ-分泌酶抑制剂），疗效有限且存在胃肠道和皮肤毒性。Parabilis Medicines（原FogPharma）基于其Helicon平台（超稳定α螺旋肽技术）开发了zolucatetide（FOG-001）——全球首个直接靶向β-catenin:TCF蛋白-蛋白相互作用的竞争性抑制剂，分子量2076.39 Da，IC50<50 nM。zolucatetide在细胞内部直接结合致癌驱动蛋白β-catenin，在通路最下游节点阻断信号传导，不依赖肿瘤的具体突变类型（APC或CTNNB1突变均可）。

4.3其他前沿探索

Circle Pharma的CID-078通过大环肽阻断Cyclin A/B与其底物之间的PPI（而非占据CDK催化口袋），正在晚期实体瘤患者中开展I期研究，代表了大环肽在细胞周期调控这一经典肿瘤学领域开辟新机制的尝试。此外，靶向NRAS、MDM2/MDMX、TEAD、Cyclin E1等的环肽项目也处于临床前或早期临床阶段。FogPharma的Helicon平台还布局了pan-KRAS、ERG等不可成药靶点管线。

表1靶向细胞内靶点的代表性环肽项目

（来源：作者综合整理）

5挑战与展望

尽管前景广阔，口服环肽靶向胞内蛋白仍面临三个递进式挑战。第一关是暴露（exposure）：已获批的两款口服环肽生物利用度不足1%，而胞内靶点通常需要更高的靶组织暴露才能达到治疗浓度。第二关是穿膜（permeability）：进入体循环只是第一步，药物还需跨越靶细胞膜进入细胞质，这比穿过肠上皮更具挑战。LUNA18的21%–47%口服生物利用度与明确的细胞活性证明这一关卡可以跨越，但其经验能否推广到其他序列仍有待验证。第三关是治疗窗（therapeutic window）：胞内靶点常为正常生理所必需（如RAS信号、Wnt通路），泛抑制可能导致正常细胞毒性，LUNA18的终止即为前车之鉴；分子设计必须在靶点选择性与通路必要性之间找到平衡。

在第三关治疗窗的问题上，还需要引入一个额外的维度——组织分布。即便环肽具备了良好的口服吸收和跨细胞膜能力，其在体内的组织选择性分布仍是一个未被充分解答的问题。与抗体药物因分子量过大而主要分布于血管和间质空间不同，环肽的小尺寸使其能够更广泛地分布于全身各组织，但这同时意味着如果靶点在正常组织中也具有关键生理功能，则毒性风险会随着分布体积的增大而上升。中外制药在LUNA18的临床开发中观察到，尽管其口服吸收良好，但皮肤和消化道等快速增殖组织中RAS信号的广泛抑制导致了剂量限制性的皮疹和腹泻，这在动物模型中并未被充分预测。这提示未来的胞内环肽开发需要更早地进行组织分布研究，并结合靶点的组织表达谱和功能必要性来设定合理的治疗窗目标，而非仅仅关注血液暴露水平。

从细胞膜外的IL-23R、PCSK9，到细胞膜内的KRAS、β-catenin，口服环肽正在完成一场从替代抗体到开辟新靶点空间的边界拓展。前者是给药方式的革命（把抗体装进药片），后者则是靶点可及性的革命——将传统意义上小分子与抗体均无法触及的胞内PPI靶点重新拉回可成药范围。当前，胞外靶点已有获批产品，胞内靶点仍停留在早期临床，两者之间至少还隔着治疗窗这道墙。但随着AUBE00、zolucatetide等项目的临床数据陆续读出，口服环肽能否真正改写不可成药的定义，将在未来三至五年内得到初步回答。

参考文献

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