对话大咖 | 杜艳萍教授：三代TKI耐药后怎么办？从机制到策略，EGFR-TKI全程管理的新思路

杜艳萍教授：三代EGFR-TKI因其良好的入脑效果，目前已确立为一线标准治疗方案。EGFR-TKI耐药后，需深入分析耐药机制，其中包含靶内耐药（On-target耐药）与靶外耐药（Off-target耐药）两类。

对于靶内耐药，以C797S突变为代表，目前“3+1”联合治疗模式的疗效尚不理想，蛋白降解靶向嵌合体等新型药物仍处于临床研究阶段。

对于靶外耐药，应再次进行活检及NGS检测，以明确是否存在MET突变或其他旁路激活突变。如检出MET扩增或突变，可联合MET通路抑制剂（如赛沃替尼、伯瑞替尼等）；同时，ADC药物（如靶向HER3或TROP2的ADC）也为耐药后的治疗提供了新的选择。

杜艳萍教授：目前最具临床前景的策略主要包括以下方向。

其一，免疫联合抗血管生成药物（如依沃西单抗）在临床中已获得较为广泛的应用。依沃西单抗联合铂类及培美曲塞方案，适用于以腺癌为主的EGFR突变人群，在TKI耐药后的治疗中展现出良好疗效。

其二，再次基因检测指导下的“有靶打靶”策略，即根据新发现的耐药靶点进行双靶联合治疗。

其三，ADC药物亦成为重要选择，芦康沙妥珠单抗（TROP2抑制剂）已获批用于EGFR-TKI耐药后含铂方案治疗失败的患者。

此外，四代TKI目前仍处于研发阶段，值得期待，但其能否解决全部耐药问题尚不明确。同时，对于耐药后出现小细胞肺癌转化的患者，需通过再次活检明确病理类型，并据此调整治疗策略。

杜艳萍教授：三代TKI已成功解决了入脑效果这一关键问题。但EGFR-TKI的结合口袋结构有限，难以像ALK-TKI（如洛拉替尼）那样实现深度且持久的抑制。因此，尽管我们对四代TKI充满期待，但其可能难以复制三代药物替代一代药物的革命性变革。

相较于单纯依赖四代TKI，我更看好免疫联合抗血管生成治疗（如依沃西单抗）与ADC药物联合方案的组合策略，在三代TKI耐药后的治疗中发挥更大作用。

杜艳萍教授：FLAURA2等研究已证实化疗联合靶向TKI的临床获益。2026年ASCO公布的FLAME研究进一步显示，对于奥希替尼治疗后ctDNA阳性的患者，及时启动靶向联合化疗可带来更优疗效。

全球研究趋势已明确指向以ctDNA检测指导精准个体化治疗，以避免过度化疗或治疗不足。因此，动态ctDNA监测将成为未来EGFR-TKI全程管理中的核心工具，助力实现从“被动换药”到“主动干预”的转变。

杜艳萍教授：厦门大学附属中山医院呼吸与危重症医学科历经数代学科带头人的积淀，在呼吸介入、呼吸危重症及肿瘤诊断方面形成了显著优势。

在肺癌诊断方面，经皮肺活检技术已可覆盖主动脉弓旁、血管旁等高难度部位；气管镜下配备扇形超声及环周超声，可进行纵隔淋巴结活检及间质活检；外周超声可精准引导外周病变活检，基本实现肺活检无盲区。内科胸腔镜操作已常规开展，在难治性气胸治疗（如肺大泡烧灼、胸膜瘘封堵等）方面处于全国领先水平。胸腔镜下的肺表面及胸膜活检技术成熟，且具备漏气处理能力，显著优于省内及国内多数中心。此外，超声引导下的胸膜活检及肋骨活检亦已常规开展，使得胸部病变的诊断无死角。

在治疗方面，科室紧跟学科前沿，针对免疫治疗、靶向治疗、ADC药物及免疫联合抗血管生成治疗等均积累了丰富经验。作为福建省肺恶性肿瘤专病中心，我院由林勤书记及柯孙葵主任牵头，建立了覆盖胸外科、肿瘤内科、放疗科、呼吸科、病理科、影像科及内分泌、风湿免疫等多学科的常态化MDT机制，为患者提供高质量的综合治疗决策支持。

在肺癌救治及并发症管理方面，呼吸科对靶向治疗、免疫治疗及ADC药物所致间质性肺炎等并发症具有丰富的处理经验，有效保障了患者治疗的安全性。科室拥有独立ICU，可开展机械通气、CRRT及院内ECMO团队支持，是国家重症肿瘤协作中心协作单位。对于晚期肿瘤合并呼吸衰竭的患者，我们主张在积极机械通气脱机后继续抗肿瘤治疗，为重症肿瘤患者争取更长生存机会。

杜艳萍教授：我们近期讨论了一例以严重低钠血症、低钾血症为表现的肺鳞癌患者。经内分泌科会诊后，怀疑其电解质紊乱可能与神经内分泌肿瘤相关。这提示我们，活检病理为鳞癌并不等同于肿瘤无异质性，仍需结合临床线索反溯是否存在其他肿瘤成分。在该案例中，患者外周活检病理为鳞癌，但肿瘤标志物NSE显著升高，经MDT讨论后决定对纵隔淋巴结进行超声内镜穿刺活检，最终证实为小细胞肺癌。

此类病例警示我们，需对肿瘤异质性保持高度警惕，并通过多部位活检与多学科协作实现兼顾性的综合治疗。

编辑 | 晓娟

视频 | 粘洞

审核 | 佼娇 鹏哥 杜艳萍

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