控制体重和血糖，或许是预防胰腺癌复发的“隐藏钥匙”

发布时间：2026-09-10来源：消化界

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研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球预后最差的实体恶性肿瘤之一，5年生存率仅约10%。尽管手术切除联合辅助化疗是唯一可能治愈的手段，但仅约15%的患者具备手术指征，且即使接受根治性切除，仍有高达80%的患者术后复发。流行病学研究早已揭示，肥胖（体质指数≥30 kg/m²）可使PDAC发病风险增加约1.5至2倍，而2型糖尿病（T2DM）患者罹患PDAC的风险同样显著升高。然而，代谢疾病如何具体影响PDAC的分子机制，尤其是与术后复发的生物学联系，长期不明。

2026年4月，Cancer Medicine杂志发表了一篇题为“Linking Targeted Pancreatic Cancer Genes With Metabolic Disorders: A Cross-Species Translational Pathway”的文章，该研究基于前期鉴定的PDAC复发核心基因集，创新性地将视角从肿瘤本身拓展至系统性代谢紊乱背景，通过跨物种、多组学整合分析，系统阐明了PDAC复发基因在肥胖、糖尿病中的表达模式及功能意义。

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研究方法

本研究是一项跨物种转化研究，旨在探索胰腺癌复发相关基因在代谢紊乱背景下的表达特征及功能关联。研究分三步推进：第一步，从公共数据库获取4组人和小鼠的批量RNA测序数据，比较肥胖与健康对照中ITGAM、PECAM1、CCL5、STAT1、STAT2和CD44六个基因的表达差异；第二步，分析人类晚期胰腺癌的单细胞RNA测序数据，通过无监督聚类鉴定肿瘤微环境中的细胞群体，聚焦高表达髓系标志物的Cluster 9进行深入分析；第三步，招募骨关节炎患者及健康对照共43例，按体重分为正常体重组（滑膜组织25例、脂肪组织7例）和肥胖组（滑膜组织18例、脂肪组织7例），采用RT-qPCR技术对目标基因进行定量验证，统计学分析选用单因素方差分析、Kruskal-Wallis检验或Mann-Whitney U检验，显著性水平为P＜0.05。

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研究结果

▌批量RNA测序揭示跨物种保守上调

研究对ITGAM、PECAM1、CCL5、STAT1、STAT2和CD44六个核心基因在人和小鼠数据中的表达进行了系统比较。在人类心血管脂肪组织数据集GSE263644中，ITGAM、CCL5、STAT1、STAT2和CD44在肥胖个体中表达均显著高于健康对照；在小鼠外周组织数据集GSE225224中，ITGAM和CCL5在肥胖小鼠中显著上调；在小鼠胰腺腺泡细胞数据集GSE229053中，PECAM1、STAT1和STAT2在肥胖组显著高于健康组。Wilcoxon秩和检验验证P值均小于0.05，表明上述6个基因在人和小鼠肥胖模型中均呈现保守上调模式（图1）。

图1 靶基因在不同样本中的表达图，显示肥胖小鼠和人类中表达水平较健康个体显著升高

▌单细胞测序鉴定免疫代谢活跃细胞簇

通过对人类晚期胰腺癌肿瘤组织的单细胞RNA测序数据进行无监督聚类分析，研究鉴定出15个distinct的细胞簇（Cluster 0–14）。Cluster 9具有独特基因表达特征，高表达CD163、OLR1、CCL3、IL1B、SIGLEC1、HLA-DRA、SPI1、LST1、S100B和MNDA等标志物，被推断为富集巨噬细胞/单核细胞样免疫细胞的群体。小提琴图分析显示，在非癌性胰腺组织中，STAT1、STAT2和CD44表达相对均一；但在癌性组织中，ITGAM、PECAM1和CCL5在Cluster 8、Cluster 9和Cluster 0中显著高表达，尤其在Cluster 9中表达水平显著高于非癌性组织。这表明Cluster 9代表的髓系免疫细胞群体在胰腺癌肿瘤微环境中被特异性激活，可能共同驱动肿瘤相关的免疫代谢紊乱。

▌通路富集与网络分析

对Cluster 9的差异表达基因进行KEGG通路富集分析，在人和小鼠数据中均显示显著的代谢和炎症相关通路激活。两个物种的数据集中，1型糖尿病通路和炎症性肠病通路均被显著富集，此外还包括类风湿性关节炎、脂质与动脉粥样硬化、造血细胞谱系以及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路等。这些结果形成了连接代谢疾病与胰腺癌的免疫代谢轴。

利用STRING数据库构建的PPI网络进一步揭示了靶基因的功能关联。小鼠网络中鉴定出三个主要功能簇：肥胖簇，以ITGAM、CD163和OLR1为核心，富集于脂质代谢和炎症相关通路；糖尿病簇，以STAT1和HLA-DRA为核心，关联胰岛素抵抗和糖代谢调控；以及IBD簇，以IL1B和CCL5为核心，参与慢性炎症和免疫应答。关键枢纽蛋白包括ITGAM、STAT1和IL1B。人类网络中同样鉴定出保守的肥胖簇、糖尿病簇和IBD簇，枢纽蛋白同样为ITGAM、STAT1和IL1B。跨物种比较显示，人和小鼠的PPI网络在核心代谢通路上高度保守。

▌RT-qPCR实验验证

研究对骨关节炎患者和健康对照的滑膜组织及皮下脂肪组织进行了RT-qPCR定量分析（图2、3）。在滑膜组织中，与健康对照相比，ITGAM在正常体重骨关节炎患者中显著上调（平均ΔCT差值=3.339，P＜0.0001），在肥胖骨关节炎患者中同样显著上调（3.396，P＜0.0001）。CCL5在正常体重和肥胖骨关节炎患者中均显著上调（分别为3.963和3.770，P=0.0015）。CXCL10在正常体重和肥胖骨关节炎患者中均显著上调（分别为3.408和3.881，P=0.0039）。STAT1在正常体重和肥胖骨关节炎患者中均显著上调（分别为2.586和3.897，P=0.0019）。STAT2仅在肥胖骨关节炎患者中较对照显著上调（P=0.0346）。然而，在皮下脂肪组织中，正常体重与肥胖骨关节炎患者之间所有检测基因均无显著差异表达。这一组织特异性模式提示，滑膜组织可能比皮下脂肪组织更敏感地反映与胰腺癌相关的炎症状态。

图2 骨关节炎患者滑膜组织中ITGAM、CCL5、CXCL10、STAT1等基因表达较健康对照显著上调

图2 骨关节炎患者皮下脂肪组织中，正常体重与肥胖组间各检测基因表达均无显著差异

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总结

本研究通过跨物种多组学整合分析，揭示了ITGAM、PECAM1、CCL5、STAT1、STAT2和CD44六个胰腺癌复发相关基因在肥胖、糖尿病等代谢紊乱中的保守上调模式，鉴定了肿瘤微环境中以髓系免疫细胞为主的Cluster 9为连接代谢疾病与胰腺癌复发的关键细胞介质，为理解“代谢疾病-慢性炎症-胰腺癌复发”的因果链提供了分子桥梁，并为开发针对代谢紊乱合并胰腺癌患者的精准治疗策略奠定了理论基础。

参考文献

NATH D, DITCHFIELD C, PRICE J, et al. Linking Targeted Pancreatic Cancer Genes With Metabolic Disorders: A Cross-Species Translational Pathway[J]. Cancer Med, 2026; 15(4): e71775. DOI: 10.1002/cam4.71775.

转自：医学论坛网消化肝病

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