9月10日，司美格鲁肽注射液（商品名：诺和盈）的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）适应证获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗MASH伴中重度肝纤维化（符合F2-F3期纤维化）的非肝硬化成人患者。这是截至目前中国首个且唯一获批用于治疗MASH的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物，开启MASH靶向药物干预。

“沉默的肝脏杀手”：可干预的靶点

MASH即代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis），是一种与代谢紊乱密切相关的慢性进展性肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪异常积累，同时伴随炎症和肝细胞损伤，可进一步进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。

据《中华全科医师杂志》2025年发布的《代谢相关脂肪性肝病基层诊疗与管理指南（2025年）》显示，我国MASH患病率为2.4%～6.1%，患者通常合并肥胖或糖尿病等代谢疾病，其中肥胖患病率约57.1%，2型糖尿病患病率高达35.7%～70.5%^[1]。2026年发布的MASH治疗药物市场研究报告预测，到2030年，中国将成为全球MASH患者最多的国家，患病人数达到0.48亿例^[2]。

MASH的疾病进展路径具有明确的临床规律。据2025年亚太肝病研究学会（APASL）临床实践指南数据，约20%的脂肪变性会动态进展为MASH，其中20%可能进展为肝硬化，而肝硬化患者每年发生肝细胞癌的风险约1.5%～2%。对于已进入F3期肝纤维化的患者，约20%的患者在2年内即会进展为肝硬化^[3]。这一数据提示，MASH伴中重度肝纤维化患者正处于疾病进展的关键窗口期，及时干预对阻断纤维化进展、降低肝硬化及肝癌风险具有决定性意义。

长期以来，临床上对MASH的有效药物治疗选择极为有限，临床实践主要基于生活方式改善。本次减重版司美格鲁肽注射液的获批，标志着MASH治疗正式进入靶向药物干预时代，也使司美格鲁肽的循证证据体系由体重管理、心血管健康进一步延伸至肝脏健康领域。

ESSENCE试验：以肝脏组织学终点定义疗效

此次MASH适应证的获批，主要基于ESSENCE试验第1部分的临床结果。ESSENCE是一项基于肝脏活检的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估每周一次司美格鲁肽2.4 mg与安慰剂联合标准治疗，在经组织学确诊的MASH伴F2期或F3期肝纤维化患者中的疗效与安全性。

ESSENCE研究分为两个部分：第1部分的主要目标是通过肝脏组织学评估，证明司美格鲁肽2.4 mg相较于安慰剂可改善肝脏组织学；第2部分则旨在进一步验证该治疗能否降低肝脏相关临床事件的发生风险。

ESSENCE试验第1部分结果于2025年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），该部分已达到两项肝脏组织学主要终点。据悉，第2部分预计将于2029年完成。

该研究共纳入1197例经肝脏活检确诊伴F2或F3期肝纤维化的MASH患者，其中第1部分组织学终点分析纳入了前800例患者。

结果显示，在第72周时，司美格鲁肽2.4 mg组中62.9%的患者实现MASH缓解且肝纤维化无恶化，安慰剂组为34.3%，估计应答率差异（EDP）为28.7%（95% CI：21.1–36.2，P<0.001）。

第二项主要终点，司美格鲁肽组36.8%的患者实现肝纤维化改善且MASH无恶化，安慰剂组为22.4%，EDP为14.4%（95% CI：7.5–21.3，P<0.001）。

一项确认性次要终点显示，司美格鲁肽组32.7%的患者同时实现了MASH缓解和肝纤维化改善，而安慰剂组仅为16.1%（EDP 16.5%，95% CI：10.2–22.8，P<0.001）^[4]。这一复合终点数据尤为值得关注，因为它意味着近三分之一的患者同时获得了炎症消退和纤维化逆转的双重组织学获益。

安全性方面，ESSENCE试验中司美格鲁肽表现出良好的肝脏安全性特征，未发生因肝酶升高而导致的停药。最常见的不良事件为胃肠道反应（恶心、腹泻、便秘、呕吐），通常为轻度且短暂，通过患者教育和剂量滴定可改善耐受性。

事后分析：肝脏获益并非仅由减重驱动

ESSENCE试验的一项事后分析进一步揭示了司美格鲁肽肝脏保护作用的机制特征。

据诺和诺德2025年11月在美国肝病研究协会（AASLD）年会上公布的事后分析数据，在不同减重阈值的亚组中，司美格鲁肽2.4 mg均可缓解肝损伤、改善肝纤维化。在减重≤2%的亚组中，司美格鲁肽治疗组有48.4%的患者实现肝损伤缓解，而安慰剂组为25.8%；在肝纤维化改善方面，减重≤2%亚组中司美格鲁肽组有27.2%的患者实现改善，安慰剂组为18.3%^[5]。

这一发现具有重要的临床意义。传统观点认为，GLP-1RA对MASH的改善主要通过减重这一间接途径实现。然而，上述亚组分析提示，司美格鲁肽的肝脏健康相关获益可能包含独立于体重减轻的直接机制。

2026年发表于《Science》子刊的一项基础研究显示，司美格鲁肽的部分护肝作用依赖于肝脏内部肝窦内皮细胞上的GLP-1受体，通过调控肝内微环境网络改善肝脏健康，而非单纯依赖系统性代谢改善^[6]。这为GLP-1RA在MASH治疗中的直接作用提供了新的生物学证据。

治疗格局与指南

从全球MASH药物研发格局看，截至2026年上半年，FDA仅加速批准了两款MASH治疗药物——Resmetirom（2024年）和司美格鲁肽（2025年），国内此前尚无针对MASH的药物获批上市。司美格鲁肽此次在华获批，使其成为国内MASH治疗领域首个获批药物。

值得关注的是，据美国肝病研究协会（AASLD）2025年11月更新的实践指南，该指南为司美格鲁肽的临床应用提供了具体的患者选择框架。指南建议，候选患者应为经非侵入性检测（NITs）确认的MASH伴2-3期纤维化患者，可采用VCTE（8-15 kPa）、MRE（3.1-4.4 kPa）或ELF（9.2-10.5）进行识别，而非依赖肝活检。指南同时强调，生活方式干预仍是MASLD/MASH管理的基石，司美格鲁肽应在此基础上联合使用[7]。

从更广泛的视角看，司美格鲁肽MASH适应证的获批，使其循证证据体系由体重管理、心血管健康进一步延伸至肝脏健康领域。对于临床医生而言，这意味着在处理肥胖合并脂肪肝的患者时，拥有了一个具有组织学终点数据支撑的药物治疗选择；对于MASH伴中重度肝纤维化患者而言，这意味着在生活方式干预之外，获得了能够同时改善肝脏炎症和纤维化的靶向治疗手段。

参考文献

[1] 中国医药生物技术协会慢病管理分会，中国研究型医院学会肝病（中西医结合）专业委员会，中华医学会全科医学分会，等. 代谢相关脂肪性肝病基层诊疗与管理指南（2025年）[J]. 中华全科医师杂志，2025，24(5): 422-433.

[2] 招商证券. MASH治疗药物市场研究报告. 2026-08-10.

[3] Asia-Pacific Association for the Study of the Liver. APASL clinical practice guidelines on metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. 2025.

[4] Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, et al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025;392(21):2089-2099.

[5] Novo Nordisk. 最新事后分析显示：在MASH伴肝纤维化成人患者中，诺和诺德Wegovy®（司美格鲁肽2.4 mg）带来的肝脏健康相关获益并非仅仅基于减重. 2025-11-10.

[6] The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors. Science. 2026.

[7] American Association for the Study of Liver Diseases. Semaglutide therapy for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: November 2025 updates to AASLD Practice Guidance. Hepatology. 2025.

—精彩回顾—