为什么控糖之后还是瘦不下来？Sci Adv｜果糖会重塑小肠结构，助推糖脂饮食协同致胖

果糖广泛存在于含糖饮料、糕点与各类加工食品之中，近些年来一直是代谢领域备受关注的热点。过去数十年，高果糖玉米糖浆的全球消费量节节走高，与之相伴，肥胖、2 型糖尿病的患病规模也同步快速扩张。据国际糖尿病联盟统计，全球 20‑79 岁人群的糖尿病患者已经达到约 5.37 亿，超重与肥胖人口更是突破 20 亿。高果糖摄入被视作独立于总热量之外的重要代谢危险因素，但果糖在肠道局部诱发的结构性改变，一直没有得到充分挖掘，很多机制细节仍然处在迷雾之中。

日前，发表在Science Advances上题为Intestinal fructose catabolism promotes obesity and insulin resistance via ileal lacteal remodeling的研究，来自加州大学欧文分校的科研团队，揭示了果糖促进肥胖的一条出人意料的全新通路。该研究告诉我们，果糖致胖并不仅仅来源于自身所含的热量，它还可以重塑小肠的微观解剖结构，直接上调机体对膳食脂肪的吸收能力，放大代谢损伤。

该研究没有局限于果糖的全身代谢结果，而是聚焦果糖进入人体的第一道关卡——小肠。生理状态下，小肠上皮表达的酮己糖激酶‑C（Khk‑C）是启动果糖分解代谢的核心功能蛋白。研究人员构建了小肠特异性敲除Khk‑C的基因工程小鼠（Khk‑C^ΔVilli），这类小鼠的小肠上皮细胞丧失了高效分解果糖的能力。

在动物实验中，研究人员给野生型对照小鼠与肠道特异性敲除Khk‑C小鼠饲喂添加高浓度高果糖玉米糖浆的饮水，同时设置普通饮水喂养的野生型小鼠作为空白对照，持续干预 12 周。即便两组摄入总热量没有统计学差异，肠道无法代谢果糖的小鼠体重增长明显更慢，体脂占比更低，同时空腹胰岛素水平下降，胰岛素抵抗指数改善，葡萄糖耐量表现更优。

值得注意的是，该保护效应依赖高果糖的饮食刺激。在不摄入果糖、仅饮用普通饮水的条件下，敲除Khk‑C并不会带来代谢表型的改变。

抑制肠道果糖分解代谢可减轻高果糖玉米糖浆诱导的肥胖和胰岛素抵抗

研究进一步拆解出完整的因果链条：当小肠无法完成果糖分解时，未被代谢的果糖会流向消化道下游，驱动肠道微生物群落发生重塑。研究开展的粪便移植实验证实，发生改变的肠道菌群会降低回肠绒毛内巨噬细胞的数量，而这类巨噬细胞是维持回肠中央乳糜管正常发育与形态的关键细胞。一旦巨噬细胞数量下降，回肠的中央乳糜管就会出现长度缩短，脂肪吸收的结构基础遭到破坏，最终直接削弱膳食脂肪吸收效率。

实验也观测到，Khk‑C敲除小鼠粪便内甘油三酯含量显著升高，证明大量膳食脂肪没有被机体吸收，直接随粪便排出体外。为了夯实菌群的介导作用，科研人员将Khk‑C敲除小鼠的粪便菌群移植到经抗生素清除自身肠道菌群的野生型小鼠体内，受体小鼠同样复现出回肠乳糜管缩短、脂肪吸收下降、体重增长减缓的表型。而如果受体小鼠没有预先清除自身菌群、也不持续给予高果糖饮食，粪便移植则无法复刻上述效应，说明原有菌群背景以及持续的果糖暴露，是这套通路发挥作用的必要条件。同时该结构改变具备肠道区段特异性，乳糜管缩短仅发生在回肠，十二指肠、空肠的乳糜管长度、肠道上皮与毛细血管形态均未受到明显影响。

这项发现为解释现代饮食中糖和脂肪叠加的强大致胖效应提供了崭新视角。既往大量研究重点关注果糖进入肝脏后，驱动肝脏脂质从头合成，进而诱发胰岛素抵抗。

而本研究揭示了一个过去被忽视的肠道局部机制。在现实生活里，高果糖和高脂往往结伴出现，甜饮料搭配油炸快餐、甜烘焙点心同时富含糖与脂肪，这套肠道通路恰好可以解释：为什么高果糖加高脂肪的组合饮食，造成的肥胖与代谢损害远大于单一成分的叠加效果。正常小鼠小肠分解果糖的过程，会通过调控菌群、维持回肠巨噬细胞稳态，保障中央乳糜管的完整结构，间接放大膳食脂肪的吸收，糖和脂肪由此形成协同伤害。

当然该研究的证据全部来自小鼠模型，目前还不能直接简单推演到人类身上。人体肠道是否存在完全一致的调控通路，靶向抑制肠道Khk‑C能否安全降低人体脂肪吸收、改善代谢状态，都还需要后续人体队列和临床试验进一步验证。但它刷新了我们看待果糖危害的认知：果糖不只是单纯提供热量的甜味物质，它还能够改造小肠微观结构，为膳食脂肪吸收 “创造条件”，糖脂协同伤害的背后，肠道的结构重塑是不可忽略的一环，也为肥胖、胰岛素抵抗的干预开辟了肠道菌群、回肠乳糜管、肠道果糖代谢酶等全新潜在靶点。

参考文献：

Miranda L Lopez,Taekyung Kang,Ana M Espeleta, et al. Intestinal fructose catabolism promotes obesity and insulin resistance via ileal lacteal remodeling, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aec0481

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