科普 ONCO｜EGFR‑TKI耐药后的关键抉择：阮旭东医生告诉你，重新活检到临床试验的4条现实出路

阮旭东医生：这一问题可转化为更接地气的表述：晚期肺癌患者接受TKI治疗后，复查发现病情进展，这时候该如何应对？从这个视角切入，更易于理解回答这个问题。

首先要进行全面的影像学评估，包括胸腹部增强CT、头颅磁共振平扫及增强扫描、全身骨显像等；有条件者可行全身PET/CT检查。影像学评估的目的在于明确病情进展的范围与严重程度。目前TKI耐药的进展模式可从两个维度进行分类：其一按进展速度，可分为爆发性进展与缓慢进展；其二按进展范围，可分为局部进展/寡进展与全身广泛进展。在局部进展中，我个人习惯将中枢神经系统转移单独列出，又分为脑转移进展与脑膜转移进展，因其对患者生存期影响尤为显著。

基于影像学评估的进展模式，再决定是否需要再次活检。对于广泛进展的患者，应尽量再次活检，以明确病理类型是否发生转化（如转化成“小细胞肺癌”），并借助二代测序（NGS）明确基因层面的耐药机制。如果取材困难，建议用外周血、胸腹水行液体活检。对临床活检困难的脑膜转移患者，可行腰椎穿刺获取脑脊液，以检测肿瘤细胞及NGS检测。上述病理学与基因检测结果，是明确耐药机制的关键步骤。总而言之，通过影像学评估明确进展类型，再结合病理学与基因检测结果，综合判断病情与耐药机制，从而为后续治疗决策提供依据。

阮旭东医生：基于目前的循证医学证据和个人临床实践经验，针对TKI耐药后的治疗策略，需根据进展模式与耐药机制分层处理。

对于局部进展或缓慢进展的患者，通常无需更换原有TKI药物。大量临床试验证实，在此类情况下继续延用原药，同时对局部进展或寡转移病灶增加局部治疗手段，如放疗、射频消融、微波消融、冷冻消融等，对肾上腺等部位的孤立转移灶甚至可考虑手术切除，即可实现良好的局部控制。对于颅内进展的病人来说，要看是脑转移还是脑膜转移，另外还要看病人初始服用的TKI药物对脑转移治疗的效果如何。如果是单发脑转移，根据肿瘤的大小、部位、神经外科团队的手术能力，MDT讨论后可以手术，也可以做SBRT；如果是多发脑转移，可以选择立体定向放疗。如果是脑膜转移，患者初始服用的是一代TKI，可以改三代；初始服用三代TKI，可以尝试剂量翻倍。

当患者出现全身广泛进展或爆发性进展时，需考虑调整治疗策略。治疗前需行基因检测与病理活检，以明确以下两点：

第一，病理类型是否转化。若转变为小细胞肺癌，则按小细胞肺癌的治疗路径，更换相应的化疗方案及免疫治疗药物。

第二，若病理仍为肺腺癌，则需进一步区分耐药机制属于EGFR依赖型还是非EGFR依赖型。

EGFR依赖型耐药：需结合具体突变位点与初始TKI药物类型进行分析。若一线使用第一代TKI后耐药，最常见的是T790M突变，二线可选择第三代TKI（如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等）。若一线直接使用第三代TKI后耐药，最常见的是出现C797S突变（6%-15%）。此时需区分突变亚型：若为T790M/C797S反式突变（即位于不同染色体），可采用第一代与第三代TKI联用使用的治疗策略；若为T790M/C797S顺式突变，则需更换治疗方案，可选择布格替尼联合西妥昔单抗，或直接改用化疗联合抗血管生成治疗，或采用埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）等新型药物。如果是罕见位点突变（L718Q、G724S或EGFR扩增），可考虑三代TKI联合西妥昔单抗，或联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗），或参加新药临床试验。

非EGFR依赖型耐药（旁路激活）：主要涉及EGFR下游信号通路（Ras/Raf/MEK/ERK1/2通路及PI3K/PDK1/AkT/mTOR通路）的异常激活，常见耐药突变包括：

①MET扩增或高表达：可选择奥希替尼联合MET抑制剂（如塞沃替尼、卡马替尼、特泊替尼）的双靶治疗模式，或使用EGFR/MET双特异性抗体（如埃万妥单抗）联合化疗或联合三代TKI（如拉泽替尼）。

②HER2（ERBB2）突变或扩增：优选ADC药物，如德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）或瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811），目前均已获医保适应证。

③RET融合：原TKI基础上联合RET抑制剂（普拉替尼或塞普替尼）。

④ROS1融合：可使用克唑替尼、他雷替尼、洛拉替尼等ROS1抑制剂。

⑤BRAF V600E突变：采用达拉非尼联合曲美替尼的经典方案。

⑥ALK融合（极罕见）：可使用二代或三代ALK抑制剂，但因其毒性较大，是否继续联合原TKI需个体化权衡。

⑦KRAS G12C突变：可选择氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞等新型药物，因各药物毒性谱不同，需结合患者具体情况选择。

⑧驱动基因阴性或无明确耐药机制：化疗仍为基石。可选择含铂双药化疗联合贝伐珠单抗，或联合PD-1/VEGF双抗（如依沃西单抗）、TROP2-ADC（如芦康沙妥珠单抗）等。此外，含铂双药联合信迪利单抗及贝伐珠单抗的四药联合方案（类似IMpower150模式）亦是重要选择。

阮旭东医生：ADC药物是近年来进展最为迅速的新型药物之一。在肺癌领域，针对有明确靶点的ADC药物，如德曲妥珠单抗和瑞康曲妥珠单抗，在TKI耐药后出现HER2扩增或突变的患者中疗效确定，目前已获批医保适应证。泛靶点的ADC药物，如针对TROP2的芦康沙妥珠单抗，在TKI耐药后未检出明确驱动基因的患者中亦展现出良好疗效。

双抗类药物方面，目前代表性药物包括：PD-1/VEGF双抗（依沃西单抗）、EGFR/MET双抗（埃万妥单抗），以及PD-1/CTLA-4双抗（艾帕洛利托沃瑞利单抗，简称艾托组合）。在实际应用中，双抗类药物多采用联合策略：如依沃西单抗联合含铂双药化疗（类似IMpower150的四药联合模式）；埃万妥单抗亦常联合化疗或拉泽替尼±贝伐珠单抗。未来双抗类药物的优化方向，应聚焦于细分人群的精准选择。

阮旭东医生：耐药策略的临床落地面临多维度挑战。

第一，患者及家属的理解与配合。耐药后患者心情沮丧，此时又要再次活检、基因检测，甚至液体活检，这一过程高度依赖患者及家属的理解与支持。

第二，经济负担。初始治疗多为医保覆盖药物，性价比相对较高；一旦耐药，后续选择常面临部分药物医保未覆盖的困境。因此经济因素是不可回避的现实问题。

第三，医生对新药临床试验的掌握。在明确耐药基因后，应遵循“有靶打靶”原则。若无明确的靶点和相应的靶向药物，或患者经济上无法承受相应的靶向治疗，主治医生有责任为患者寻找合适的临床试验平台，积极推荐患者参与新药研究。这样患者既能获取前沿治疗手段，又可大幅减轻经济负担。这要求主治医生不仅要熟悉已上市药物，还需掌握各类新药临床试验的动态。以KRAS G12C为例，这个靶点曾长期被认为“不可成药”，目前已从“无药可用”走向“多药可选”；但G12D、G12V等位点目前仍在临床试验中。本人负责管理的一位多线治疗后进展、驱动基因阴性的晚期肺腺癌患者，经历放化疗、免疫、抗血管等治疗方案后出现耐药，后线治疗均需自费，在推荐参加靶向B7-H3某ADC药物的Ⅰ期临床试验后，获得了长达一年的无进展生存期，这充分体现了新药临床试验的价值。另外，当靶向治疗途径不畅时，化疗联合免疫/抗血管治疗仍为有效的兜底策略。

编辑 | 晓娟

视频 | 粘洞

审核 | 佼娇 鹏哥 阮旭东

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