肥胖为何增加乳腺癌风险？Science：瘦脂肪细胞通过铁死亡抑制乳腺癌

发布时间：2026-09-11来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，肥胖会增加乳腺癌的发生风险并促进乳腺肿瘤的侵袭性，但其背后的机制，目前尚不完全清楚。

2026 年 9 月 10 日，犹他大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Lean adipocyte oxylipin signaling restrains breast cancer through ferroptosis 的研究论文。

该研究表明，肥胖可能并不直接促进癌症发展，而是瘦组织在乳腺中具有抗癌作用。具体来说，来自瘦乳腺组织的脂肪细胞会分泌一种名为 9S-HODE 的氧脂素，它通过破坏铁稳态，诱导乳腺癌细胞铁死亡，但在肥胖状态下，9S-HODE 的生成会减少。该研究进一步发现，在人类中，乳腺组织中 9S-HODE 水平与体重指数（BMI）呈负相关，且 9S-HODE 可抑制人类患者来源的乳腺癌类器官的生长。

这些发现表明，脂肪细胞来源的 9S-HODE 缺失是肥胖促进乳腺癌的一种新机制，并提示了补充 9S-HODE 以恢复诱导铁死亡的脂质信号，可能是一种潜在的乳腺癌治疗策略。

肥胖是乳腺癌的主要风险因素，与更具侵袭性的疾病进展和较差的临床预后相关。尽管肥胖会改变乳腺肿瘤微环境，但这些变化如何影响肿瘤发展的机制，目前仍不明确。脂肪细胞在乳腺中大量存在，并分泌代谢物及其他信号分子，可影响邻近的上皮细胞和癌细胞。在这项新研究中，研究团队探索了肥胖相关的脂肪细胞来源信号变化是否调控乳腺癌的进展。

肥胖状态下，脂肪细胞会发生显著重塑，包括脂质组成和分泌的改变。研究团队推测，脂肪细胞会产生调控肿瘤生长的脂质介质，并在肥胖加速乳腺癌的发展中发挥因果作用。为验证这一推测，研究团队结合了肥胖小鼠模型、原代脂肪细胞培养、转录组学、脂质组学以及患者来源的乳腺癌模型，以阐明调控乳腺癌的脂质介导机制。

与瘦小鼠相比，肥胖小鼠的乳腺肿瘤生长速度更快。研究团队分析了来自瘦小鼠和肥胖小鼠的脂肪细胞分泌因子对代表不同分子亚型的小鼠和人类乳腺癌模型的影响。结果显示，瘦小鼠的乳腺脂肪细胞的分泌组显著抑制了肿瘤生长，而肥胖小鼠的乳腺脂肪细胞分泌组则无此作用。瘦小鼠乳腺脂肪细胞分泌组通过诱导铁死亡（表现为氧化性脂质损伤和细胞内 Fe²⁺ 增加）来抑制乳腺癌细胞生长。与此机制一致，瘦小鼠的乳腺肿瘤中铁死亡标志物水平升高，药理学抑制铁死亡，可选择性地加速瘦小鼠（而非肥胖小鼠）的肿瘤生长。

为了进一步确定其中发挥作用的脂肪细胞来源因子，研究团队将多种脂质耗竭方法与脂质组学相结合。结果显示，氧脂素 9S-羟基十八碳二烯酸（9S-HODE）在瘦小鼠脂肪细胞分泌组和瘦小鼠乳腺脂肪垫中高度富集。9S-HODE 可促进脂质过氧化，破坏铁稳态，并诱导乳腺癌细胞发生铁死亡。而结构密切相关的其他氧脂素（例如 13S-HODE 和 9R-HODE）则不具备此类活性。相比之下，非致瘤性乳腺上皮细胞则通过依赖甘油二酯酰基转移酶（DGAT）的脂滴形成来抵抗 9S-HODE 的作用，从而缓冲了脂质过氧化应激。

研究团队进一步证实，抑制脂肪细胞的脂氧合酶活性，会减少乳腺脂肪细胞中 9S-HODE 的生成，并加速肿瘤生长；而恢复肥胖小鼠体内的 9S-HODE 水平，则可诱导铁死亡并抑制肿瘤生长。研究团队还发现，在人类乳腺脂肪组织中，9-HODE 水平与体重指数（BMI）呈负相关，且 9S-HODE 能抑制患者来源的乳腺癌类器官的生长。