Targetome 原研 | 中国药科大学郝海平校长、郑啸教授团队揭示石杉碱甲经神经代谢双重机制改善血管性痴呆认知障碍

发布时间：2026-09-11来源：汇聚南药

血管性痴呆（VaD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型，目前尚无特效治疗药物。石杉碱甲（HupA）是从石杉科植物中分离的天然生物碱，临床广泛用于认知障碍，其作用通常被归结为抑制乙酰胆碱酯酶、升高脑内乙酰胆碱。但一个疑问随之而来：仅凭"升高乙酰胆碱"这一环，足以解释它对复杂病变网络的改善吗？

近日，中国药科大学郝海平校长(Targetome 主编）、郑啸教授团队在Targetome 发表研究论文，Dual cognition-improving mechanisms of huperzine A in vascular dementia mice via neurometabolic regulation，DOI: 10.48130/targetome-0026-0042. 给出了更深层的答案：团队利用双侧颈总动脉闭塞（BCCAO）慢性脑低灌注模型，结合神经递质代谢分析、神经环路示踪与化学遗传学操控，揭示了HupA改善VaD认知的双重机制：一方面经纹状体ACh-α7nAChR轴保护神经元与突触，另一方面募集STRd→SNr脑区的GABA能（STRd^GABA→SNr^GABA）神经环路协同改善认知网络。

从行为到病理：认知与组织损伤同步改善

研究首先在BCCAO诱导的VaD小鼠中验证药效：HupA肌肉注射后，模型小鼠在水迷宫、新物体识别、Y迷宫等多项行为学测试中的表现显著改善，且不改变自发活动。组织学层面，H&E与尼氏染色显示神经元损伤与水肿明显减轻；高尔基染色进一步显示，HupA恢复了STRd、前额叶皮层及海马CA1区因缺血下降的树突棘密度，并逆转神经元树突复杂性下降（图1）。

图1 HupA改善VaD小鼠认知功能与脑组织病理损伤（行为学及H&E、尼氏、高尔基染色）

关键脑区与受体：纹状体的ACh-α7nAChR轴

HupA在脑内如何起效？LC-MS分析显示，HupA注射显著升高VaD小鼠纹状体（STR）等脑区的乙酰胆碱（ACh）水平。向背侧纹状体（STRd）局部注射HupA、外源性ACh或临床常用药多奈哌齐，均可再现全身给药的认知改善效果，提示STRd是HupA发挥作用的关键脑区（图2）。

图2 HupA提升纹状体ACh水平，STRd局部给药再现认知改善

进一步筛选ACh受体亚型发现：烟碱型受体（nAChR）拮抗剂可显著抵消HupA的药效，而毒蕈碱型受体拮抗剂无明显影响；高选择性α7nAChR拮抗剂MLA同样阻断其认知获益（图3、图4）。在原代纹状体神经元糖氧剥夺（OGD/R）模型中，ACh促进神经突起生长的作用可被MLA完全抑制，而HupA单独无直接促生长作用，提示其通过升高内源ACh激活α7nAChR间接保护神经元。

图3 N型（烟碱型）胆碱能受体介导HupA的认知改善作用

图4 α7nAChR介导HupA的神经保护与认知改善（含原代神经元OGD/R验证）

从分子到环路：STRd^GABA→SNr^GABA神经环路如何被募集

机制探索不止于受体。纤维光度测定与双光子钙成像显示，HupA注射后纹状体GABA能神经元钙活动快速增强，峰值约为基线2.2倍，与血浆药物达峰时间吻合（图5）。通过顺行病毒示踪与c-Fos图谱，团队锁定SNr等下游脑区为候选效应区；化学遗传学筛选证实，抑制STRd→SNr通路（而非GPe/GPi通路）可改善认知，而直接激活SNr GABA能神经元则损害认知（图6、图7）。

图5 HupA快速激活纹状体GABA能神经元钙活动（纤维光度法与双光子成像）

图6 HupA激活纹状体下游脑区（SNr等）神经元（病毒示踪与c-Fos图谱）

图7 STRd^GABA→SNr^GABA环路介导HupA的认知改善（化学遗传学筛选）

最终的必要性验证尤为关键：在给HupA的同时化学遗传学激活SNr^GABA能神经元，HupA带来的认知获益被显著抵消，行为学表现回落至模型组水平（图8）。这确立了STRd^GABA→SNr^GABA环路是HupA认知改善不可或缺的功能基础。

图8 激活SNr^GABA能神经元抵消HupA的认知获益（环路必要性验证）

结论与思考

这项研究把石杉碱甲从"经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂"推进到整合的神经代谢调控视角：ACh-α7nAChR轴介导的神经保护与STRd^GABA→SNr^GABA环路的网络级调控相互协同，共同构成认知改善的双重机制。这一发现也提示，针对神经代谢节点的多靶标策略，可能比单一靶标干预更适合VaD这类复杂疾病。

值得期待的是后续追问：α7nAChR阻断实验尚不能完全排除脱靶效应，遗传学敲除将提供更严格的证据；HupA还同时调节GABA、谷氨酸、去甲肾上腺素等多种递质，这些变化是α7nAChR激活的直接下游，还是平行的调控通路？两条机制在时间与环路层面如何整合？回答这些问题，或将带来更多可组合的认知障碍治疗靶标。

基金资助

本研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金及江苏省自然科学基金资助。

通讯作者

郝海平教授

中国药科大学校长、教授、博士生导师、Targetome 主编，国家杰出青年科学基金获得者、教育部长江学者特聘教授。长期深耕 “代谢 - 疾病交叉机制”，提出的 “跨器官靶标组网络” 是疾病导向靶标组定义的核心理论来源，提出“反向药代动力学”及“代谢仿生靶标组与组合药物”等新理论和学术思想，研发候选新药分子7个。以第一或通讯作者在Nature Methods、Cell Metabolism、Nature Communications等期刊发表SCI论文280余篇。

郑啸教授

中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室教授、博士生导师、Targetome 编委。聚焦天然活性分子发现与药物靶点研究，主持国家重点研发计划青年科学家项目等，为慢性复杂疾病创新治疗策略提供理论方法支撑。

官网原文链接：
https://www.maxapress.com/article/doi/10.48130/targetome-0026-0042
PDF原文链接：
targetome-0026-0042.pdf
期刊官网：
https://www.maxapress.com/targetome
投稿链接：
https://mc03.manuscriptcentral.com/targetome
投稿咨询：
targetome@163.com

信息来源：Targetome

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