阻止阿尔茨海默病新方向！《自然》子刊：研究锁定了一个脑外“帮凶”

T细胞是人体免疫系统的"防御部队"，专门识别并清除外来或感染的细胞。但在阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中，T细胞数量远高于健康大脑，尤其是一类具有杀伤作用的CD8+ T细胞明显更多。

一些研究分析显示，它们似乎不是在保护神经元，而是在助长神经退变。但这些"叛变"的T细胞究竟从哪里来，又是谁给它们下达了攻击指令，却一直是个谜。

近日发表于《自然-神经科学》的一项研究中，圣路易斯华盛顿大学研究团队在小鼠身上找出了答案。他们发现这些T细胞接收"攻击指令"的场所并非在大脑中，而是在颈部深处的一类淋巴结里。在那里，1类传统树突状细胞（cDC1）会负责向T细胞传递免疫信号。只要阻断这一脑外环节，就能显著减轻AD小鼠的神经退变。

研究团队此前发现，在AD小鼠模型中，脑内浸润的T细胞中约有60%都为CD8+ T细胞，而清除T细胞能显著减轻tau介导的神经退变。但他们当时并不清楚这些T细胞是在脑内被激活，还是在别处"受训"之后再迁移进来的。

从机制上，要给CD8+ T细胞下达攻击指令，通常需要一类专职抗原提呈细胞，即树突状细胞的帮助。在这一次的新研究中，研究者进一步发现，小鼠大脑内cDC1数量极少，仅有的少数cDC1似乎也并未与tau缠结脑内新出现的T细胞发生互动。既然脑内几乎没有合格的信使，那么指挥T细胞的位置很可能在脑外。

为验证这一假设，研究团队对小鼠外周系统的cDC1进行了清除，或者破坏了cDC1"交叉提呈"脑部抗原的能力。结果两种干预措施都大幅减少了脑内CD8+ T细胞的积累，神经退变显著减轻，小鼠的认知能力得以保留。

图片来源：123RF

进一步分析锁定，负责训练T细胞的cDC1主要位于颈部深部引流淋巴结（dCLN），而非大脑本身。更值得注意的是，在tau缠结水平并未发生改变的情况下，小鼠的AD相关症状也有所减轻。换句话说，只要T细胞攻击信号被切断，即使tau继续堆积，神经元也能存活。

研究者指出，tau引起的神经元损伤会释放大脑来源的物质，这些物质通过脑膜淋巴管等路径引流至颈部淋巴结，被cDC1捕获并"通报"给T细胞。并且，此前被认为能诱导抑制性CD4+ T细胞、维持中枢免疫耐受的髓鞘碱性蛋白肽会有所减少。随着免疫攻击信号增加、抑制信号减少，这也使免疫调控走向了一个极端。

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研究的共同通讯作者David Holtzman博士表示，“这一发现的价值在于把潜在靶点从脑内挪到了脑外。”当下，研发神经疾病药物的一大难题，是必须让药物跨过血脑屏障进入大脑。而这一发现提示，我们可能并不需要真的把药送进中枢，就能减轻神经退变症状。

他补充道，调控T细胞的策略已经在其他疾病领域被广泛研究，但很多还未曾被尝试用于神经退行性疾病，这为"老药新用"留下了空间。研究团队下一步计划探索阻断cDC1的时间是否对疾病发展有影响。同时还将寻找T细胞归巢到大脑所用的具体信号，以便更精准地拦截。

参考资料：

[1] Hu, H., Lin, P.BC., Zeng, C. et al. Priming of CD8+ T cells by peripheral dendritic cells exacerbates tau-mediated neurodegeneration. Nat Neurosci (2026).

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