周末文摘 | 美国FDA《药物开发中新方法应用的一般考虑》指南草案解读

赵曼曼，周晓冰^＊.美国FDA《药物开发中新方法应用的一般考虑》指南草案解读[J].中国食品药品监管.2026.08（271）：58-65.

赵曼曼

中国药品检定研究院

药品监管科学全国重点实验室

ZHAO Man-man

National Institutes for Drug Control

State key Laboratory of Drug Regulatory Science

周晓冰^＊

中国药品检定研究院

药品监管科学全国重点实验室

ZHOU Xiao-bing*

National Institutes for Drug Control

State key Laboratory of Drug Regulatory Science

类器官、器官芯片、计算机建模等新方法正引领药物研发范式的革新，科学评估其技术的适用性、可靠性与可重复性，已成为推动新方法合规应用、获得监管认可、赋能生物医药创新的关键。2026 年3 月，美国食品药品监督管理局（FDA）药品审评与研究中心发布《药物开发中新方法应用的一般考虑》指南草案，系统提出新方法在药物研发中的验证框架与应用准则，旨在推动非动物替代方法替代传统动物试验，提升药物研发效率。本文通过对指南草案制定背景、核心概念的深度解读，重点剖析FDA 构建的新方法四维验证框架的核心要求与实操要点，分析其对我国药物研发行业的核心价值与实践启示，并结合我国医药研发及监管现状，提出我国新方法监管思路，为新方法在我国药物研发中的合规应用与监管采纳提供参考。

New approach methodologies (NAMs), including organoids, organ-on-a-chip technologies, and computational modeling, are driving a paradigm shift in drug research and development. Scientifically evaluating their applicability, reliability, reproducibility, and fitness for purpose has become critical to facilitating their appropriate use, gaining regulatory acceptance, and advancing pharmaceutical innovation. In March 2026, the U.S. Food and Drug Administration (FDA), through its Center for Drug Evaluation and Research (CDER), issued the draft guidance General Considerations for the Use of New Approach Methodologies in Drug Development. This draft guidance establishes a validation framework and provides general recommendations for the use of NAMs in drug development, with the aim of facilitating the reduction and replacement of animal testing and improving the efficiency and human relevance of drug development. This paper provides an in-depth interpretation of the background and key concepts of the draft guidance, with particular emphasis on the core requirements and practical considerations of the FDA’s four-dimensional validation framework for NAMs. It further analyzes the implications of the draft guidance for China’s pharmaceutical research and development sector and, in light of the current landscape of pharmaceutical development and regulatory science in China, proposes recommendations for the regulatory adoption of NAMs. The study aims to provide a reference for the compliant application and regulatory acceptance of NAMs in drug development in China.

新方法；指南草案；验证；药物研发；替代

new approach methodologies; draft guidance; validation; drug development; alternative methods

药品监管科学全国重点实验室课题（2026SKLDRS03080）

类器官、器官芯片、计算机建模等新方法（new approach methodologies，NAMs） 正加速推动药物研发范式的创新与变革^[1-2]。科学评价其技术适用性、可靠性与可重复性，已成为促进NAMs 在药物研发中合规应用、推动监管接受、赋能生物医药创新的核心环节。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 发布的《药物开发中新方法应用的一般考虑》（General Considerations for the Use of New Approach Methodologies in Drug Development） 指南草案（ 以下简称指南草案），旨在系统阐明NAMs 在药物开发应用的监管评价逻辑与验证路径，为其科学应用与合规准入提供指导^[3]。本文对指南草案进行解读，深入分析NAMs的监管验证逻辑及核心原则，以期为我国NAMs 监管政策建立及行业规范发展提供借鉴与参考。

1.1 制定背景

全球药物研发模式正从动物模型向更具人体相关性的新模型转型^[4-5]。2022 年， 美国国会通过立法， 明确允许使用非动物替代方法来支持新药临床试验（investigational new drug，IND）申请或生物制品上市许可申请（biologics license application，BLA）， 以替代动物研究，为NAMs 在新药研发中的应用奠定制度基础^[6]。2025 年，FDA 发布《减少临床前安全性研究动物试验路线图》（Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies），将NAMs 的推广应用列为核心工作目标^[7]。在动物保护理念广泛普及与新药研发效率提升需求的双重驱动下， 加之NAMs 技术成熟度持续提高，如何科学评价NAMs 的适用性、可靠性与可重复性，推动其在药物评价领域获得监管机构认可，已成为当前医药行业发展面临的重要监管议题^[8-9]。事实上，美国、欧盟等国家和地区的监管机构一直在推动NAMs的监管验证和认证。2020 年，由FDA 监管专家、行业和学术专家组成的多利益相关者团体，共同提出涵盖“应用场景”“核心原则”“目的适用性的评价标准”3 个维度的NAMs 的评估框架^[10]。2023 年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）在《3Rs 检测方法监管接受原则指南》（Concept paper on the revision of the guideline on theprinciples of regulatory acceptance of 3Rs testing approaches）修订反思文件中提出，器官芯片在特定场景下监管接受标准的核心制定维度，涵盖方法学验证要求、检测终点判定规范、参比化合物选择标准、数据可靠性评价指标等，并明确提出摒弃“一刀切”的监管接受标准，将优先围绕肝毒性和心脏毒性两大方向，制定分场景的验证要求与终点判定标准^[11]。因此，基于应用目的开展分场景、分层级验证策略，已成为当前监管机构与产业界的初步共识。指南草案的发布，并非监管机构首次提出或新增的监管要求或观点，而是对NAMs 监管观点准则的重申与强化，旨在加速推动NAMs从技术研发阶段走向规范化的监管应用阶段。

1.2 核心目标与适用范围

指南草案旨在为用于药物开发的NAMs 提供一个验证框架，促进NAMs 在药物开发和监管申报资料数据包中更广泛地整合，以提高毒性预测的人体相关性，同时也逐步减少对动物试验的依赖。指南草案中所指的NAMs 范围广泛，涵盖复杂体外模型（如类器官、器官芯片、3D 球体）、2D 模型、体外化学方法和计算机模拟等多种非动物测试方法。需要注意的是，指南草案中的验证建议适用于当NAMs 数据用于药品注册申报、支撑监管审评或决策目的，而当NAMs 数据用于支持药物早期发现或药物筛选等目的，则不需遵循该规范的验证原则。

1.3 定位

作为FDA 的指南文件， 指南草案不具备法律强制性，且所述建议仅代表FDA 对NAMs 的当前看法。这既为NAMs 的技术创新保留了灵活空间，也为后续监管规范的完善预留了调整窗口，充分体现了FDA 鼓励创新、科学监管的药品监管理念。同时，指南草案仅为NAMs 的评价提供了通用性和框架性的验证指导，并没有提供NAMs 在具体应用场景下的验证指标和评价标准。

指南草案提出，NAMs 不仅在提高药物开发效率方面具有巨大潜力，在提供更具临床相关性数据方面也具有巨大潜力。因此，FDA 药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 鼓励在监管申报中使用NAMs，并常规接收与审阅NAMs 研究数据。实际上， 这也是NAMs 发展的必经之路——只有通过广泛使用，才能积累更多数据，不断提升方法的可靠性和监管信心，进而促进更广泛的监管采纳。在方法发展初期，必然会存在诸多疑问，如应用场景是否合适、验证应达到何种程度等。为此，CDER 同步建立了与业界的沟通机制，申办方可就特定NAMs 的监管适用性问题提前与CDER 进行沟通交流。FDA 预计，早期的沟通将聚焦于特定适应症、特定疾病、特定靶器官及特定终点的具体考量。

指南草案强调，为了使NAMs数据对监管决策有用，其数据必须可靠。“验证”是保障NAMs数据可靠性、最终用于监管决策的关键。值得注意的是，指南草案还指出“NAMs 无需先完成验证才能用于药物开发监管审评”。这一表述看似与强调验证相悖，实则是FDA 围绕NAMs 特定应用场景建立的分层监管逻辑，验证的核心归于适用性（fit-for-purpose）这一原则。未经系统性验证的NAMs 可被监管采纳的做法并非放宽质控与科学评价底线，而是该方法能够紧扣既定应用场景、满足定向科学评价的适用性要求，实现“场景匹配”。判定边界始终围绕两点精准把握：一是清晰界定本次使用的应用场景；二是依托完整证据链综合佐证方法整体适用性。例如，若仅依赖NAMs 初步解析动物试验中观察到的肝脏毒性机制，或辅助论证特定动物种属对目标毒性评价缺乏研究价值，此类场景中无需完成全面验证，仅需完成基础技术表征、明确人体生物学相关性，且可精准回应单一特定科学问题，即可满足基本监管采纳条件。与此同时，在应用NAMs 数据时，还需始终遵循证据权重（weight of evidence，WOE）原则，与既往研究数据、其他非临床测试结果、药物背景知识等结合，共同支撑研发与监管的初步判断。

指南草案还对“验证”与“资格认定”2 个易混淆核心概念进行了明确界定与区分。二者同为NAMs 应用于药品监管决策的关键环节，既存在关联，又在定位、目标、实施主体及适用场景上有着本质区别，也是理解NAMs 监管逻辑的基础。从属性层面看，验证属于技术层面的科学性确证流程，通常由制药企业、技术研发机构实施，核心是确立试验方法在特定应用场景下的准确性、可靠性与适用性，也是NAMs 数据能够作为监管审评依据的必备环节；资格认定则属于监管层面的官方资质认可，由FDA 依托药物开发工具（drug development tools，DDTs）资格认定项目开展[ 新药创新科学和技术方法（Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs，ISTAND） 计划]， 核心是赋予相应的DDTs 及应用场景官方认可的监管应用价值，但其并非NAMs 被监管机构采纳的必要条件。从监管实操层面看，资格认定虽对NAMs 的推广应用具有积极推动作用，但针对特定应用场景开展规范化方法验证，才是保障NAMs 数据可靠性的核心关键。针对药物研发项目中，经资格认定与经验证的两类NAMs 所产出的数据，CDER 均会开展全面审评，进而判定其在特定应用场景下的使用合理性。需重视的是，无论某一NAMs 是否已完成官方资格认定，都必须开展方法学验证工作，以此科学判定数据质量，同时明确研究结果服务于监管决策的解读路径。申办方需严格参照指南草案中列明的各项验证要点推进相关工作，全方位保障所选NAMs 符合既定研究目的，满足药品监管审评的合规性要求。

FDA 在指南草案中构建了NAMs 的通用科学验证框架，明确所有拟用于监管决策的NAMs，其验证均需围绕应用场景、人类生物学相关性、技术表征、目的适用性四大核心维度展开。4 个维度相互关联、非孤立存在，贯穿于NAMs验证的全流程。本部分对各维度进行详细解读，并梳理实操要点。

3.1 应用场景

应用场景应明确定义NAMs的预期用途和监管目的，其核心要求是清晰、具体、具有明确的监管价值，能够解决药物研发中的具体科学问题，填补数据空白，并为FDA 的监管决策提供直接支撑。FDA 明确，一个合理的应用场景是NAMs 验证的起点，后续所有验证工作均需围绕既定的应用场景展开。若应用场景模糊、宽泛或缺乏监管价值，其验证结果也将失去实际意义。以下是能够支持监管决策的应用场景示例：①支持临床试验中患者监测的程度。②支持临床剂量选择（首次人体剂量或后期开发阶段剂量和长期使用剂量）。③对动物和（或）人体中所观察到不良反应的机制解释（如脱靶效应或过度的药理作用）。④证明不使用某种动物种属的合理性。⑤支持WOE 分析和预测在人体中无法测量的风险。

3.2 人类生物学相关性

人类生物学相关性是指NAMs 生成的信息与人体药物评估、临床无法测量的毒性预测之间的关联程度^[12]，是保障NAMs方法可信度的核心，也是FDA 推动NAMs 应用的核心初衷，即解决传统动物试验因物种差异导致的人体毒性预测偏差问题。该维度的验证直接决定了NAMs 结果能否有效支撑人体药物风险评估，是整个验证框架的核心与灵魂。FDA 在指南草案中明确了建立人类生物学相关性的相关要求，并结合神经毒性、肝毒性、呼吸毒性、发育毒性等典型场景给出具体示例。一是描述拟评估的人体生理特征，详细说明NAMs 所采用的细胞类型、物种来源、细胞架构等，以及该平台如何模拟与毒理学发现相关的人体解剖特征和生理特征。二是证明NAMs 能够可靠评估相关毒理学结果，明确NAMs能够通过哪些指标、方法，准确且稳定地检测出与人体相关的毒理学终点，且需考虑药物的暴露方式。三是阐述与人体临床试验结果的关联性， 明确NAMs 所研究的生物学机制、毒理学终点，与人体临床试验中观察到的药物效应、不良事件之间的对应关系。

3.3 技术表征

技术表征的核心目标是确立NAMs 数据的稳健性、可靠性与可重复性，确保该方法在既定的应用场景下，能够稳定、准确地输出结果，且结果能够被不同实验室、不同操作人员重复验证。该维度的验证要求遵循经济合作与发展组织（Organisation for Economic Co-operation and Development，OECD）发布的《良好体外方法规范》[Guidance Document on Good In Vitro Method Practices (GIVIMP)]^[13]，覆盖NAMs 实验设计、实施、数据分析、平台技术特征等全要素，是验证NAMs 技术可行性的关键，也是FDA 判断NAMs 数据是否可靠的重要依据。

FDA 提出的技术表征要求包含8 个方面，既包括通用的体外试验要求，也针对器官芯片等涉及特定平台及设备的方法提供针对性建议。一是要明确测试方法细节，识别并说明实验过程中可能引入变异的环节及对应的质量控制措施。二是确定统计分析方法与判定标准，确保结果解读的客观性与一致性。三是阐明预测效能，包括灵敏度、特异性等。四是确认模型方法稳定维持时长。五是详细记录细胞/ 组织基本信息，包括类型、分离/ 分化方法及来源等。六是分析生物变异性影响，评估基因背景、供体异质性等对NAMs 结果的影响。七是合理选择阳性及阴性对照化合物，化合物选择应与应用场景及毒理学终点相匹配，以阐明NAMs 科学有效性和性能。八是对于器官芯片，还要说明流体速度、基质类型等技术参数，并排除受试物与平台材料的相互作用证据。

3.4 目的适用性

目的适用性是指NAMs 必须能够切实辅助进行监管决策，是判断NAMs 是否具备监管应用价值的核心标准^[8]。其评价聚焦3 个方面：一是与传统方法进行性能对比。若存在传统方法，需提供直接的实验对比数据， 证明NAMs 的风险表征能力至少与传统方法相当。二是客观分析NAMs 的优势与局限性。在阐述NAMs 核心优势的同时， 明确可能影响其可靠性、重现性及无法为预期应用场景提供风险评估依据的各种因素。三是明确对监管决策的具体贡献。详细说明NAMs 的研究结果将如何融入整体的风险评估体系，为人体健康风险评估、药物安全性判断提供科学依据。这也提示申办方及研发机构，需注意基于实际验证数据对NAMs 的目的适用性进行科学评估，避免主观夸大NAMs 的价值，说明其不适用的场景与结果解读边界，并结合WOE 客观说明其应用方式和地位。

指南草案对NAMs 迈入监管应用阶段具有里程碑意义，为全球药物研发范式变革以及创新替代方法的科学评价与合规应用提供了重要框架性指引。然而，指南草案仅提出了NAMs 通用性验证框架，针对NAMs 各细分场景下具体测试方法的验证细则、评价标准等内容，目前在全球范围内尚未形成统一明确的规范性共识，亦缺乏可参考的具体验证规范示例。监管层面缺少可直接落地的细化指导，研发企业也缺少清晰可遵循的实操路径，即便已有框架性指引，NAMs 技术的成果转化与落地应用仍面临明显阻碍。

我国高度重视新技术新方法研究及应用。2026 年3 月13 日，《中华人民共和国国民经济和社会发展第十五个五年规划纲要》正式公布，在这份关系未来5 年国家发展方向的纲领性文件中，类器官与器官芯片技术首次被明确列为前沿科技攻关任务，标志着我国对新一代人类仿生模型技术的重视进入全新阶段^[14]。我国药品监管机构也正统筹推进新方法监管标准体系研究。结合我国NAMs 领域研发现状与药品监管实际，借鉴FDA指南草案核心思路，现提出以下思考，以期为我国NAMs 技术规范化发展提供理论参考与实践路径。

4.1 监管层面启示

从监管角度看，填补NAMs验证规范空白、完善相关监管要求，是推动技术合规落地的核心前提^[9]。当前全球范围内NAMs监管验证/ 认证要求尚未形成统一共识，我国相关监管规则仍处于探索构建阶段，可借鉴FDA指南草案的核心监管思路，加快研究建立适应我国医药研发与监管实际的NAMs 监管策略， 以FDA 四维验证框架为基础，制定分层分类的NAMs 验证的原则性要求。同时兼顾技术创新性与审评科学性，健全NAMs 监管沟通机制，稳步推进分场景、分阶段监管采纳，积极参与全球监管共识构建，促进国内相关监管标准与国际规则逐步接轨。

4.2 企业实践路径

对国内医药研发企业而言，应紧跟全球NAMs 技术发展与监管变革趋势，积极采纳相关方法，持续积累高质量研究数据，助力监管机构逐步明确该新方法的科学价值与应用边界。同步开展规范的方法验证工作，确保研究过程的规范性、数据的可靠性与可重复性。同时，强化内部质量管理体系建设，保障试验过程及研究结果的准确可靠。主动对接监管机构、跟进最新监管动态，以扎实的技术与数据积累，提升我国相关企业在NAMs 领域的自主研发与应用能力，推动研发体系与国际先进模式逐步接轨。

FDA 指南草案的发布， 是全球药物研发与监管领域的重要里程碑，其构建的四维验证框架为NAMs 的规范化应用提供了科学的参考准则， 推动NAMs从技术创新走向规模化、规范化的监管应用。NAMs 作为以人体生物学为核心的非动物替代方法，其广泛应用不仅能解决传统动物试验因物种差异导致的人体毒性预测偏差问题，保障临床试验受试者安全，还能大幅提升药物研发效率、降低研发成本，是推动全球药物研发高质量发展的重要方向。

对于我国医药行业而言，指南草案为NAMs 的发展提供了重要的借鉴与指导。我国应抓住这一技术变革的机遇，以FDA 指南草案为参考，结合我国医药研发与监管的实际情况，加快构建与国际接轨的NAMs 监管规范体系，加快建立系列NAMs 特定应用场景验证技术规范，引导研发企业科学评估、规范应用NAMs，推动NAMs 在我国药物研发中的规范化、规模化应用，提升我国医药企业的核心竞争力，为我国从医药大国向医药强国迈进提供坚实的技术支撑与制度保障。

赵曼曼，博士，中国药品检定研究院，硕士生导师，副主任药师。专业方向：药理毒理

周晓冰，博士，中国药品检定研究院，硕士生导师，研究员。专业方向：药理毒理