回顾FDA细胞与基因治疗CRL：均涉CMC缺陷，中位延迟23个月

*题图仅做示意用

对于细胞与基因治疗（CGT）产品的生物制品许可申请（BLA），申请未达到基本要求时，FDA可发出立卷审查拒收（RTF）。在审评过程中，FDA也可将申办者提交的补充资料认定为重大修订（MA），从而延后监管行动目标日期。审评完成后，FDA可作出批准决定，或发出完全回应函（CRL），列明申请以当前状态尚不能获批的缺陷。RTF、MA和CRL均可能影响产品获批进程，其中CRL通常带来更显著的延迟。

近期，Cytotherapy 期刊发表系统综述，梳理FDA已批准CGT产品BLA审评中的RTF、MA和CRL发生情况及其对审评时程的影响，并重点分析CRL所列缺陷和审评延长时间。研究显示，对于CGT，申报资料缺陷并非个别环节的问题；其中，化学、生产和控制（CMC）缺陷出现在全部CRL中，是导致获批延迟的最主要障碍。

该研究仅纳入截至2025年12月已获FDA批准的48个CGT产品的原始BLA；尚在审评、未获批或收到CRL后终止开发的项目未被纳入。48个产品中，10个产品在审评过程中收到CRL，其中RYONCIL收到两次，因此共分析11封CRL。

有关更多FDA CRL的信息，可参见《FDA 审评错题集：已公开 CRL 的缺陷梳理与分析》。

*图片截取自原文（下同）。截至2025年12月FDA已批准CGT产品按获批年份和技术类型的分布。图中均为已获批产品；图例标示其原始BLA审评中是否出现RTF、MA、CRL等监管审评问题。横向为产品获批年份；纵向依次分为体内基因治疗、体外基因修饰细胞治疗和非基因修饰细胞治疗三大类。

三分之一BLA出现重大修订，CRL中位延迟获批近两年

研究从FDA网站提取公开监管文件，汇总各产品的审评记录，并将FDA指出的问题分为CMC、临床和标签三类。研究纳入截至2025年12月获FDA批准的48个CGT产品。结果显示，27个产品（56%）在BLA审评中出现过信息性缺陷；其中，3个产品（6%）收到RTF ，16个产品（33%）出现MA，10个产品（21%）收到CRL。仅21个产品（43%）在BLA审评中未出现上述问题。

3个产品收到RTF，均在补充资料后重新获得受理。其中，ABECMA因CMC资料不足收到RTF，申办者在4个月后重新提交；两款脐带血产品则分别因申报资料内容不足且组织不佳、缺少稳定性检测数据收到RTF，均在约6个月后重新提交。

在16项MA中，9项（56%）涉及CMC资料，包括生产、设施信息更新或分析方法验证；3项（19%）涉及临床资料，另有4项（25%）的具体原因未公开。MA提交时的审评周期进度百分比（PTD）中位数为54%（范围：26%-75%），即多数MA在审评周期中段提交，通常使目标审评时间延长3个月。值得注意的是，出现MA的16个产品中有15个最终获批，提示MA虽会延长审评，但多数相关问题可在当轮审评中解决。

CRL会显著拉长CGT产品的获批周期：收到CRL后，申办者重新提交BLA的中位时间约为16个月，11次重新提交中有7次超过1年；从首次收到CRL到最终获批的中位延迟约为23个月。

* CRL导致的各产品获批延迟时间。蓝色表示自收到CRL至重新提交BLA的时间，橙色表示自收到CRL至BLA最终获批的总延迟时间。其中，RYONCIL两次收到CRL。

所有CRL均涉及CMC问题，半数与生产工艺和物料相关

对10个产品的11封CRL进行分类后发现，全部CRL均包含CMC缺陷，36%的CRL涉及临床缺陷，73%涉及标签缺陷。该研究中，CMC是CRL所列缺陷最集中的领域，提示对于CGT产品，生产与质量控制准备是影响BLA首轮审评结果的重要因素。

这一结果也与公开CRL中反复出现的审评关注点相呼应。识林此前梳理FDA于2025年公布的89份CRL发现，在其中涉及NDA或BLA的77份CRL中，52%仅包含质量相关缺陷（包括CMC或GMP缺陷），另有29%同时涉及临床和质量缺陷，即约80%的CRL涉及质量问题。虽然该分析覆盖的产品类型和监管中心更广，并非专门针对CGT，但同样提示申办者应在申报前充分识别并解决CMC及GMP风险。

在11份CRL中，FDA共指出140项缺陷，其中120项（86%）为CMC缺陷；每个产品涉及的CMC缺陷中位数为12项，范围为2-23项。120项CMC缺陷中，62项（52%）与生产工艺或物料有关，33项（28%）涉及分析方法；其余则与产品表征与稳定性、生产设施检查等问题有关。

在分析方法方面，FDA关注的主要问题包括微生物检测方法适用性不足、方法验证参数说明不充分，以及申报资料中对检测方法描述不完整。研究还特别指出，效力检测方法及稳定性数据不足会直接影响FDA对产品质量和临床有效性的判断。

*各产品CRL中CMC、临床、标签缺陷数量。

此外，由于未纳入仍在审评中、收到CRL后停止开发或未获批的产品，因此CRL导致的实际延迟可能被低估。部分MA原因、CRL缺陷和检查日期在公开文件中未披露或被删节，也限制了对个别审评问题的完整分析。