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数据库北京大学肿瘤医院李子禹团队揭示KRAS突变型胃癌免疫逃逸机制，靶向KRAS联合CTLA-4阻断有望破解免疫治疗耐药 | SCLS
胃腺癌（gastric adenocarcinoma, GA）是全球最常见的恶性肿瘤之一。以化疗联合PD-1/PD-L1免疫检查点阻断为代表的治疗方案虽已成为胃癌重要的治疗手段，但临床获益仍然有限，疗效异质性显著。KRAS突变见于约10%的胃腺癌，不仅作为强效致癌驱动基因，还可塑造抑制性的肿瘤免疫微环境，然而其在胃癌免疫逃逸中的具体作用机制一直不明确，也缺乏针对性的精准治疗策略。
近日，北京大学肿瘤医院李子禹教授团队在Science China Life Sciences发表了题为"Targeting KRAS reprograms a Treg-dominant immunosuppressive microenvironment and sensitizes KRAS-mutant gastric adenocarcinoma to CTLA-4 immunotherapy"的研究论文。
该研究构建了遗传背景忠实、免疫功能完整的KRAS G12D驱动的原发胃癌小鼠模型，并配套建立小鼠来源的胃癌细胞系和类器官平台，系统揭示了癌基因KRAS通过TGF-β依赖性方式塑造Treg主导的免疫抑制微环境的核心机制，为KRAS突变型胃癌的精准免疫联合治疗提供了重要的临床前理论依据。
研究团队发现KRAS突变型胃癌患者的获益依然有限。多色免疫组化进一步证实，KRAS突变肿瘤中淋巴细胞浸润显著减少，尤以CD8+ T细胞的耗竭最为突出，提示KRAS突变型胃癌具有典型的免疫抑制性微环境。为深入研究这一现象，团队构建了胃腺上皮特异性KRAS-G12D突变、Trp53敲除的CPPK原发胃癌C57BL/6小鼠模型。该模型在病理和分子特征上准确再现了人类低分化胃腺癌的发生发展全过程：从早期胃体腺体的幽门腺化生，到进展期管状/肠型腺癌，再到晚期的肝脏与腹膜转移。更重要的是，CPPK小鼠对PD-1抑制剂治疗呈原发性耐药，胃壁厚度与生存期均无显著改善，忠实重现了临床观察到的治疗抵抗表型。
利用单细胞RNA测序和多光谱流式分析，团队解析了KRAS突变胃癌的免疫微环境特征：KRAS突变肿瘤中单核/巨噬细胞与成纤维细胞浸润增多，而NK/T细胞与B细胞显著减少；T细胞中调节性T细胞（Treg）占比高达41.7%，55.3%的NKT细胞为耗竭T细胞；TGF-β信号通路在Treg中显著激活，并与Treg的分子标记CTLA-4高度空间共定位，提示TGF-β+ Treg是维持KRAS突变胃癌免疫抑制状态的关键细胞群体。
针对KRASG12D突变的新型小分子抑制剂MRTX1133虽能显著抑制肿瘤生长、延长模型小鼠生存期（小鼠及人源KRAS G12D类器官的IC50为271–485 nM），却无法重振有效的抗肿瘤免疫——治疗后增殖的免疫细胞主要是Treg，细胞毒性T细胞的功能并未改善，说明TGF-β依赖的Treg介导的免疫抑制是制约疗效的关键瓶颈。基于上述机制，团队提出“靶向KRAS联合CTLA-4阻断”的治疗新策略：联合治疗可显著抑制TGF-β信号、削弱Treg功能、协同增强抗肿瘤免疫应答；在该联合框架中进一步加入PD-1抑制剂的三联治疗组中，3例皮下移植瘤被完全清除，联合治疗同时显著延长了原发模型小鼠的生存期。
图1. 靶向KRAS联合CTLA-4阻断重塑胃癌免疫抑制微环境的机制示意图。KRAS突变驱动TGF-β依赖、Treg主导的免疫抑制微环境；KRASG12D抑制剂联合CTLA-4阻断可抑制TGF-β信号、削弱Treg功能、恢复有效的抗肿瘤免疫。
北京大学肿瘤医院李子禹教授、北京大学医学部韩传辉教授与北京大学肿瘤医院高翔宇教授为共同通讯作者。
该研究受国家科技重大专项“四大慢病”重点项目、北京市自然科学基金、国家自然科学基金等项目资助。
文章信息
https://doi.org/10.1007/s11427- 026-3438-4
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