Nature：“结合即释药”新策略，突破偶联药物对高效内吞靶点的依赖

抗体偶联药物（ADC）等靶向药物偶联物，通常需要先与肿瘤细胞表面的靶点结合，再被细胞内吞并进入溶酶体，随后才能释放具有杀伤作用的药物载荷。因此，一个靶点能否高效内吞，在很大程度上决定了它是否适合开发药物偶联物。

问题在于，人体超过2000种膜蛋白中，仅约180种能够高效内吞。这意味着，大量具有良好肿瘤特异性、却不合肿瘤细胞胃口的膜蛋白，很难被现有药物偶联技术充分利用。

今日，北京大学

刘志博

团队等在

Nature

杂志上发表了重磅研究成果。

区别于当前“内吞后释放”的

ITR

策略（internalization-to-release），

研究团队提出了一种全新的BTR（binding-to-release）策略：药物偶联物不再等待靶点将其吞入细胞，而是在与靶蛋白结合后，直接利用结合位点附近的氨基酸触发化学反应，在胞外便释放能够穿透细胞膜的细胞毒性




药物



。

他们开发出磷（V）-酚交换反应体系（PhoPEx）实现这一过程，并在

FAP

和PD-L1等低内吞靶点上验证了其可行性。




其中，FAP-BTR偶联物使肿瘤内载荷总暴露提高至传统ITR偶联物的5.9倍，




在多种肿瘤模型中表现出更强的抗肿瘤作用。

研究团队选择成纤维细胞活化蛋白（FAP）作为模型靶点。FAP广泛表达于多种肿瘤的癌相关成纤维细胞，但内吞效率较低，是传统偶联药物难以充分利用的一类典型靶点。

为实现不依赖内吞、由靶点结合直接触发载荷释放的BTR策略（binding-to-release），他们

借鉴了SuFEx（六价硫氟交换）化学反应体系的设计思路

。这类反应能够利用空间邻近效应，在靶蛋白附近触发选择性化学反应。在此基础上，研究者

又引入药物偶联物中常用的酚类自毁连接结构

，以实现“结合后释药”。

最初构建的硫-酚交换体系反应活性不足。于是，研究者将中心硫原子替换为磷，最终

建立了磷（V）-酚交换（PhoPEx）反应体系，并用于连接FAP靶向小分子FAPI与膜通透性较高的药物载荷

。

这种更集中的肿瘤药物暴露最终转化成了更宽的治疗窗口，FAP-BTR-SMDC的最大耐受摩尔剂量达到传统FAP-ITR-SMDC的7.5倍。在细胞来源移植瘤模型中，单次给药后8只小鼠全部达到完全缓解，并保持稳定体重和100%生存。

在肉瘤、胰腺腺鳞癌等患者来源移植瘤模型中，FAP-BTR-SMDC同样表现出较强抗肿瘤作用；在FAP主要表达于肿瘤间质而非肿瘤细胞的

胰腺腺鳞癌

模型中，其疗效优于作为参照的FAP-ITR抗体偶联药物（




FAP-ITR-




ADC）

。

最后，研究者测试BTR策略是否能拓展至其他靶点。数据库分析发现


数据库分析显示，在超过1.9万个配体-蛋白复合物中，94.4%的配体结合位点附近至少存在一个酪氨酸残基。



研究团队将BTR策略成功拓展至低内吞靶点PD-L1，相较传统内吞依赖型偶联物，其载荷释放更具肿瘤选择性，并在胃腺癌患者来源移植瘤中表现出更强的抗肿瘤作用；同时，团队还证明PhoPEx可以与mRNA展示筛选得到的环肽结合

，为开发新的肽-药物偶联物提供了可能。

总体来看，这项研究改变了药物偶联物的释放逻辑。目前ADC强调“结合、内吞、释放”，BTR则尝试将其改写为“结合、释放”，从而绕开低内吞靶点长期存在的递药障碍。

不过，

对于HER2、TROP2等能够高效内吞的靶点，ITR模式仍然十分有效。BTR更大的价值，在于为过去难以开发的低内吞膜蛋白提供另一条路径

。与此同时，由于其依赖细胞外释放和具有膜通透性的载荷，药物从肿瘤局部向正常组织扩散所带来的安全性仍需要进一步评估。