Nature：异常表达ERBB4的兴奋性神经元，是阿尔茨海默病早期病理的推手

神经炎症和突触丢失与阿尔茨海默病（AD）的认知功能下降密切相关。

虽然小胶质细胞的过度吞噬活性已被证实与突触丢失有关，但这些病理过程的潜在机制仍不清楚。

今天，由



韩国基础科学研究所Won-Suk Chung



领衔的研究团队，在《自然》杂志发表一篇重要研究论文。

他们发现，



兴奋性神经元中受体酪氨酸激酶



ERBB4



的异常表达，是驱动阿尔茨海默病早期病理的关键机制



。简单来说，



这种新型神经元群体会引发神经环路失衡，促使星形胶质细胞和小胶质细胞错误地过度清除兴奋性突触，同时减少对抑制性突触的修剪



。

在健康神经元中过表达ERBB4，足以诱发类似阿尔茨海默病的病理特征；而在小鼠模型中运用CRISPR技术删除该基因，就可以恢复正常的突触功能，并减轻了淀粉样蛋白沉积与认知障碍

。

过去，在解释阿尔茨海默病早期突触丢失时，焦点常落在小胶质细胞的炎症和过度清除上；这项工作提示，

异常兴奋性神经元可能在更上游改变清除方向。

Chung团队注意到，在APP/PS1小鼠3至18个月的病程中，星形胶质细胞和小胶质细胞对兴奋性突触的吞噬逐渐增加，对抑制性突触的吞噬却减少；星形胶质细胞的变化在6个月时已经出现，早于小胶质细胞。

进展更快的

5×FAD小鼠

在3个月时出现相同模式，时间上接近海马Aβ斑块的出现。到4个月时，这些小鼠的兴奋性突触减少，抑制性突触增多。Chung团队再用化学遗传学方法改变神经元活动，发现

神经元活动增强会提高胶质细胞的吞噬，活动受抑则使吞噬下降。这说明神经元状态参与决定哪些突触被清除，广泛的神经炎症反而难以单独解释这种变化

。

为了寻找上游影响因素，研究人员对3个月野生型、2个月及3个月5×FAD小鼠的海马进行单核RNA测序。

最早、最显著的转录变化，来自异常表达ERBB4的兴奋性神经元，Chung团队将这些亚群称为早期响应性兴奋性神经元（EREN）

。正常小鼠脑内的ERBB4主要见于部分抑制性神经元，此时却出现在

海马CA1区

的锥体神经元中。向小鼠CA1注入Aβ寡聚体，两天后便能诱导这一变化；敲除小胶质细胞TREM2也没有消除EREN，提示Aβ诱导ERBB4至少不完全依赖TREM2相关反应。

确认这种异常后，研究人员用病毒载体递送CRISPR系统，在4个月5×FAD小鼠的CA1兴奋性神经元中

特异性敲除ERBB4的编码基因

。他们发现，

兴奋性神经元过度活跃和生长抑素阳性抑制性神经元活动不足得到纠正；异常突触吞噬、兴奋性突触丢失、胶质细胞反应以及Aβ斑块数量和面积也随之下降，小鼠的自发交替（一种用Y迷宫评估小鼠空间工作记忆的行为指标）、物体识别、空间位置记忆和

Barnes迷宫

表现也得到了改善

。

随后，Chung团队让海马约5%至15%的兴奋性神经元表达ERBB4的编码基因，使比例接近5×FAD小鼠。他们发现，即使脑内没有Aβ斑块，这些小鼠仍出现兴奋性神经元过度活跃、抑制性神经元活动下降、兴奋性突触减少、胶质细胞活化和认知表现受损；失去激酶活性的ERBB4突变体没有产生同样效果。以上研究结果表明，

异常ERBB4在这些小鼠模型中具有因果作用。

此外，从机制上来看，

上述效应需要ERBB4下游的mTOR信号通路

。删除mTOR复合物1所需的Rptor，可以模拟敲除ERBB4编码基因的效果；哪怕在过表达ERBB4编码基因的同时删除Rptor，也能阻止神经元过度兴奋、突触失衡和胶质细胞活化。值得注意的是，急性化学遗传学抑制兴奋性神经元活动能够纠正异常吞噬，却没有减少胶质细胞反应或Aβ斑块。这提示

ERBB4既可通过mTOR改变神经元兴奋性、影响突触清除，还可能通过未知的机制推动炎症和斑块积累。

Chung团队最后在人类数据中寻找对应的机制。他们发现，

阿尔茨海默病患者海马组织内的兴奋性神经元ERBB4信号高于无痴呆对照

。他们还分析了ROSMAP队列446名参与者的前额叶单核转录组：

ERBB4高表达兴奋性神经元越多，淀粉样斑块越重，简易精神状态检查量表得分越低

。中介分析将ERBB4与

淀粉样病理

、tau病理和认知下降联系起来。这说明，类似的机制在人体内可能也存在。

总的来说，这项研究提出了一种神经元-胶质细胞异常回路：

Aβ可能诱导兴奋性神经元表达ERBB4，通过ERBB4-mTOR信号扰乱神经网络，胶质细胞随后选择性清除突触，并伴随炎症和斑块增加

。这一发现为理解突触丢失和寻找阿尔茨海默病治疗新靶点提供了方向，至于这个机制能否转化为治疗药物，仍待检验。