Adv Sci：北京大学游富平等通过筛选1.23亿化合物锁定Co68，AI驱动的精准先天免疫激动剂范式

发布时间：2026-09-01来源：iNature

紫杉醇（PTX）化疗存在“免疫调节悖论”：其在激活抗肿瘤I型干扰素（IFN-I）通路的同时，会启动有害的促炎症级联反应。

2026年8月24日，北京大学游富平、清华大学柳强、粤北人民医院赵平森、Guo Xuefei共同通讯在

Advanced Science（IF=14.1）

在线发表题为

Uncoupling Type I Interferon Benefits From Inflammatory Toxicity: Transformer-Prioritized Precision Agonists for Potent and Safer Cancer Immunotherapy

的研究论文。

本研究构建基于Transformer架构的先天免疫调节潜力深度学习模型（DLINP），用于筛选精准免疫调节剂，实现IFN-I诱导通路与有害炎症信号通路解耦。通过对1.23亿种化合物进行筛选，本研究发现金属有机PNP钳形配合物Co68，该双功能药物活性优于传统紫杉烷类药物。在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，Co68可产生强效抗肿瘤效果，优于临床金标准STING激动剂DMXAA。

单细胞转录组与空间转录组结果显示，Co68可特异性重塑髓系细胞群，将肿瘤相关巨噬细胞重编程为干扰素刺激基因（ISG）高表达表型，同时抑制促炎IL1β–PGE2反馈环路。

该微环境重塑可将“冷”肿瘤免疫微环境转化为“热”肿瘤微环境，促进自然杀伤细胞（NK）与CD8⁺T细胞浸润，并与抗PD‑1疗法产生协同抗肿瘤效应。机制层面，Co68以非经典结合模式作用于TLR4–MD2复合物，使先天免疫信号发生分支调控：一方面激活TLR4–TRIF–IFN-I通路，另一方面通过早期、不依赖IFNAR的TLR4–SYK–STAT1通路减弱NF-κB介导的炎症反应。

综上，Co68是一种基于紫杉烷结构改造的精准治疗药物，可将有益的抗病毒样免疫应答与病理性炎症反应分离开，为难治性实体瘤提供变革性治疗策略。

胰腺导管腺癌（PDAC）是致死率最高的恶性肿瘤之一，其5年生存率约为10%。尽管外科手术、化疗与靶向治疗已取得一定进展，但患者临床预后依旧较差，主要原因是肿瘤微环境（TME）存在显著的促纤维化改变与免疫抑制特征。

在该微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌IL‑1β介导慢性炎症，与肿瘤细胞分泌的前列腺素E2（PGE2）形成相互促进的正反馈环路。该IL‑1β‑PGE2炎症环路会推动肿瘤进展、介导免疫逃逸并诱发治疗耐药，提示亟需开发能够同时重塑髓系细胞炎症状态、恢复抗肿瘤免疫的治疗策略。

紫杉醇（PTX）是PDAC的核心治疗药物，除经典的微管稳定作用外，近年研究发现它还可作为免疫调节配体作用于TLR4‑MD2复合物。PTX激活TLR4可诱导I型干扰素（IFN‑I）生成，进而促进固有免疫与适应性抗肿瘤免疫。

但同一信号会同时激活MyD88‑NF‑κB通路，造成IL‑1β过度分泌，引发持续性炎症毒性。因此，IFN‑I带来的治疗获益与病理性炎症效应天然耦合，限制了治疗的持续效果。这种免疫调节悖论是固有免疫激动剂研发面临的核心难题：如何选择性激活TLR4介导的IFN‑I信号，同时最大程度降低NF‑κB驱动的炎症应答。

机器学习（ML）正不断改变药物研发模式，它将庞大的化学空间与高维度生物学检测结果相关联，优先筛选具备理想治疗特征的候选分子。传统机器学习方法虽提升了分子性质预测与靶点识别能力，但往往依赖预先定义的特征，难以捕捉长程结构依赖关系或受环境调控的信号关联。

基于Transformer的架构借助自注意力机制克服上述缺陷，直接从序列表征中对全局分子特征以及复杂构效关系进行建模。该特性使Transformer非常适合用于筛选精准免疫调节剂，这类调节剂的药效依赖多条免疫通路的协同调控。

Co68通过非典型激活STAT1来消除炎症反应（摘自

Advanced Science

）

本研究构建先天免疫调节潜力深度学习模型（DLINP），该框架基于Transformer，旨在筛选可在功能上将IFN‑I激活效应与炎症放大效应解耦的小分子。借助DLINP，本研究筛选得到PNP‑钳形有机金属配合物Co68，该分子具备强效双重免疫调节活性。

Co68可将肿瘤相关髓系细胞重编程为干扰素激活表型，同时抑制IL‑1β‑PGE2炎症环路，使免疫“冷”肿瘤转变为炎症型、免疫应答型肿瘤。机制研究表明，Co68以一种全新的结合模式作用于TLR4‑MD2复合物，激活TLR4‑TRIF‑IFN‑I通路；同时通过一条不依赖IFNAR信号的早期TLR4‑SYK‑STAT1信号轴抑制炎症反应。

综上，本研究证实Co68是一种精准固有免疫激动剂，能够选择性将有益的IFN‑I信号与病理性炎症相分离，也为开发安全性更高的癌症免疫疗法提供理论思路。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77269

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