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数据库J Hepatol：海军军医大学谢渭芬团队揭示肠道菌群代谢物驱动门脉高压新机制，挖掘利福昔明“老药新用”潜力
微生物组来源的脱氧胆酸（DCA）升高血清5-羟色胺（5-HT）——一种门静脉高压症（PH）的介质。利福昔明——一种非吸收性抗生素——已知可降低DCA水平。
2026年8月，海军军医大学谢渭芬、王珂琪及朱昌鹏共同通讯在
Journal of Hepatology
在线发表题为
Rifaximin ameliorates cirrhotic portal hypertension through suppression of microbiome-derived deoxycholic acid
的研究论文。
该研究通过硫代乙酰胺（TAA）注射或胆管结扎（BDL）在小鼠中诱导PH。小鼠接受抗生素（ABX）或利福昔明治疗，伴或不伴外源性DCA补充。分析了51例肝硬化患者和19例健康对照的队列，以验证DCA、5-HT和肝静脉压力梯度（HVPG）之间的相关性。
使用肠上皮Tph1组织特异性敲除（Tph1VKO）、血管平滑肌细胞Htr1a（Htr1aΔVSMC）或Kcnj9（Kcnj9ΔVSMC）的小鼠进行机制研究。
结果显示粪便DCA与TAA诱导的PH小鼠的门静脉压力（PP）呈正相关（r=0.631，p<0.001），并与患者的HVPG呈正相关（r=0.5874，p<0.001）。ABX治疗降低了TAA或BDL诱导的PH小鼠的粪便DCA、血清5-HT和PP。
外源性DCA逆转了ABX诱导的血清5-HT和PP降低，该效应在Tph1VKO小鼠中被消除。GIRK3（由Kcnj9编码）在PH小鼠和患者的门静脉中上调。VSMC特异性Kcnj9缺失减弱了PH并阻止了5-HT诱导的PP升高。机制上，5-HT通过HTR1A-GIRK3-Ca²⁺-MLC2通路触发门静脉平滑肌细胞收缩。
利福昔明通过降低野生型小鼠中的DCA缓解了PH，但在Tph1VKO、Htr1aΔVSMC或Kcnj9ΔVSMC小鼠中未显示额外的PP降低。
综上，微生物组来源的DCA通过增强TPH1依赖的5-HT生物合成加剧PH，后者通过HTR1A-GIRK3信号激活门静脉平滑肌细胞收缩。利福昔明通过降低DCA水平缓解肝硬化PH，突显了临床PH管理的潜在治疗策略。
门静脉高压症（PH）——一种以肝静脉压力梯度（HVPG）≥5 mmHg为特征的血流动力学障碍——显著影响肝硬化的临床结局，其减轻与失代偿风险降低和生存率改善相关。
PH的主要驱动因素是肝内血管阻力增加，合并内脏高动力循环和全身血管扩张，导致严重并发症如静脉曲张出血、腹水和肝肾综合征。目前，临床药物主要通过降低肝窦阻力或改善高动力循环来降低门静脉压力（PP）。然而，总体疗效仍不令人满意，强调了对新策略的迫切需求。
5-羟色胺（5-HT）——一种保守的单胺类神经递质，主要由肠嗜铬细胞（ECs）通过色氨酸羟化酶1（TPH1）合成——在肝硬化患者中显示循环水平升高，并与胃食管静脉曲张严重程度呈正相关。
近期，作者课题组发现5-HT通过5-HT受体1A（HTR1A）激活促进门静脉（PV）收缩而促成PH，药理学HTR1A抑制有效降低PP。新出现的证据将肠道微生物群失调——以病原菌扩增和有益分类群减少为特征——牵涉于肝硬化PH的发病机制中。
值得注意的是，肠道微生物群及其代谢物已被证明对周围5-HT水平具有实质性控制。特别是，脱氧胆酸（DCA）——一种来源于初级胆汁酸微生物转化的次级胆汁酸——已被证明可增加结肠和血清5-HT浓度。尽管如此，DCA介导的5-HT失调在肝硬化PH发病机制中的潜在参与及其机制基础仍有待阐明。
利福昔明——一种临床批准的广谱抗生素——广泛用于预防和治疗肝性脑病及其他肝硬化相关并发症。作者先前的工作证明利福昔明通过肠道微生物群调节及随之而来的DCA减少，改善了鼠模型中的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）（先前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH））。
此外，利福昔明干预也导致失代偿期肝硬化患者中DCA的减少。然而，利福昔明对DCA的调节是否能转化为PH的治疗获益在临床上仍存在争议。
图1.全文总结图（摘自
Journal of Hepatology
）
G蛋白门控内向整流钾（GIRK）通道——由GIRK1-4亚基的同源或异源四聚体组成——是细胞兴奋性和膜电位的关键调节因子。越来越多的证据将GIRK通道牵涉于多种疾病的病理生理学中，包括癫痫、阿尔茨海默病、心律失常、成瘾障碍和酒精中毒。
在中枢神经系统中，HTR1A通过激活GIRK通道调节神经元兴奋性。然而，在PV中是否存在类似的HTR1A-GIRK信号轴并参与PH的发病机制尚未被研究。
在本研究中，作者在肝硬化患者和肝硬化PH小鼠中鉴定了肠道微生物群来源的DCA的显著积累。机制上，DCA直接刺激TPH1依赖的5-HT生物合成，导致PV中HTR1A-GIRK3信号通路的病理性激活并加剧PH进展。此外，利福昔明治疗通过减少肠道DCA有效降低了肝硬化小鼠的PP，强调了其治疗PH的潜力。
参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00270-9
