PNAS：周海宁等发现SAM-ReM2轴治疗性再平衡促进纤维化消退，为肝纤维化干预开辟巨噬细胞靶向新策略

发布时间：2026-09-01来源：iNature

肝纤维化中的一个核心问题是巨噬细胞——炎症和组织修复的关键调节因子——如何被分歧性地编程以促进瘢痕形成或驱动其消退。

2026年8月21日，中国科学院生物物理研究所周海宁，中山大学罗镇华和桂林医科大学金俊飞共同通讯在

PNAS

在线发表题为

Macrophages diverge into profibrotic SAMs and proresolving ReM2 cells to regulate liver fibrosis

的研究论文。

该研究鉴定了调控这一平衡的一条巨噬细胞轴。虽然瘢痕相关巨噬细胞（SAMs）通过细胞因子介导的肝星状细胞激活促进纤维发生，但一个先前未被表征的巨噬细胞亚群，称为ReM2，协调纤维化消退。

ReM2在肝损伤后来源于循环单核细胞，在纤维发生期间积累，并在消退阶段达到峰值。机制上，ReM2依赖的纤维化消退需要特定受体的表达，包括FCGR4和ITGA4，这些受体可能通过实现直接识别和吞噬清除细胞外基质中的胶原I和纤连蛋白来介导这种效应。

这些发现揭示了单核细胞来源巨噬细胞的功能分歧，该分歧调控纤维化进展与消退，并提示治疗性重新平衡SAM–ReM2轴可能代表治疗肝纤维化的一种有前景策略。

慢性肝病——全球每年约200万人死亡的原因——常由肝纤维化驱动，这是一种以过量细胞外基质（ECM）沉积为标志的病理性过程。尽管病因多样，但纤维化通过一个保守的级联反应发展，其中肝细胞损伤触发炎症应答，激活肝星状细胞（HSCs）——纤维化ECM的主要来源。

巨噬细胞是肝脏中纤维发生和组织修复的核心调控因子；然而，控制纤维化及其消退的特异性亚群和机制尚未被完全定义。在人肝硬化中，瘢痕相关巨噬细胞（SAMs）——以TREM2、SPP1、GPNMB、CD9和FABP5的表达为特征——在纤维化微环境中积累并通过激活HSCs促进ECM沉积。SAMs的促纤维化作用在该领域被广泛接受。

相比之下，哪些巨噬细胞亚群驱动纤维化消退以及它们如何发挥作用仍存在争议，尽管使用各种实验策略鉴定了不同的组织修复和促消退群体。例如，在四氯化碳（CCl₄）诱导的肝损伤模型中，Ly-6C高表达单核细胞来源巨噬细胞首先通过流式细胞术被识别为促消退亚群。

这些细胞高表达ARG1、GPNMB、IGF1和MMP9/12，并通过MMP分泌促进ECM降解。然而，单细胞RNA-seq随后将Gpnmb鉴定为人类和小鼠中特异的促纤维化巨噬细胞标志物，引发了对仅通过流式细胞术进行细胞类型鉴定准确性的担忧。

图1.由人类异源四聚体p24复合物介导的GPI-AP转运模型（摘自

PNAS

）

在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中，表达Trem2的脂质相关巨噬细胞（LAMs）已被鉴定为促进炎症和纤维化消退。LAMs由局部脂质暴露诱导，脂质受体Trem2的缺失限制了LAM的出现。LAMs也高表达Gpnmb、Cd9和Fabp5——肝硬化及CCl₄诱导肝损伤中SAMs的特征标志物——提示LAMs可能同时具有促纤维化和促消退功能。

确实，另一项独立研究将LAMs鉴定为发挥关键促纤维化作用，而其他研究将它们牵涉于MASH肝脏脂肪变性区域中的促炎功能。这些LAMs似乎在非MASH肝硬化肝脏中不存在。更近期，一个表达库普弗细胞（KC）标志物Marco的巨噬细胞群体已被鉴定为促进修复。与SAMs不同，这些细胞不定位于纤维化微环境，而是通过抗炎功能促进纤维化消退。

尽管关于纤维化消退中巨噬细胞异质性的证据不断积累，是否存在具有直接纤维降解能力的专职促消退巨噬细胞亚群仍不清楚。在此，作者在小鼠肝纤维化损伤-消退模型中，通过整合单细胞RNA测序和空间转录组学，鉴定了一个先前未被表征的巨噬细胞亚群，称为ReM2（消退相关巨噬细胞）。

ReM2来源于循环单核细胞，在活跃纤维发生期间积累，并在纤维化消退期间进一步扩增，并且其在人肝硬化中存在同源对应物。ReM2不同于LAM，因为它不表达脂质受体Trem2（一种LAM标志物）或Gpnmb和Spp1（LAM和SAM标志物）。

相反，它高表达Fcgr4和Itga4。作者提出ReM2通过Fcgr4和Itga4依赖的ECM组分吞噬作用来清除纤维化瘢痕。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2611441123

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