Nat Communi：浙江大学黄浩杰等发现相分离“开关”重编程ZMYND8功能，SPOP过表达驱动ccRCC对mTOR抑制剂耐药

肾细胞癌（RCC）是一类常见恶性肿瘤，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）为最常见组织学亚型。晚期或转移性RCC的一线治疗方案通常为免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂；二线治疗多选用mTOR抑制剂或HIF2α抑制剂。

ccRCC患者普遍通过多种机制产生mTOR抑制剂耐药。肿瘤细胞常激活PI3K/AKT、MAPK/ERK等替代信号级联反应，绕开mTOR通路抑制作用。抑制mTOR会解除负反馈调控，造成AKT等上游激酶代偿性激活。通路组分发生遗传或表观遗传改变、转录重编程，会进一步降低药物敏感性。

除此以外，癌细胞可通过重塑自身代谢、利用肿瘤微环境中的保护性信号产生适应，共同导致mTOR靶向治疗疗效下降。耐药问题始终是晚期ccRCC患者治疗中的重大难题，晚期肾癌患者中位生存期约4年，攻克耐药仍是肾癌治疗领域的核心研究方向。

含MYND型锌指结构溴结构域蛋白8（ZMYND8）可识别组蛋白双重修饰标记H3K4me1/H3K14ac。越来越多证据表明ZMYND8在肿瘤发生进程中发挥重要作用，但其功能具有组织依赖性。

ZMYND8可招募组蛋白去甲基化酶赖氨酸去甲基化酶5C（KDM5C），限制增强子过度激活，抑制肿瘤发生；该蛋白亦可招募KDM5D，拮抗促转移相关基因表达。但ZMYND8同时具备促癌作用：通过招募含溴结构域蛋白4（BRD4）或zeste同源物增强子2（EZH2）正向调控基因表达，驱动肿瘤发生。

由此可见ZMYND8存在功能两面性，既可作为转录共激活因子，也可充当转录共抑制因子，背后具体分子机制尚不明确。

斑点型POZ蛋白（SPOP）是CULLIN-3（CUL3）-RING型E3泛素连接酶（CRL）复合物的底物识别亚基，可通过RBX1招募E2泛素结合酶，介导靶蛋白泛素化。在前列腺癌中，SPOP发挥抑癌作用，促进雄激素受体（AR）、ETS相关基因（ERG）、BRD4等多种核内促癌蛋白经蛋白酶体降解。

在肾癌中SPOP常在ccRCC中高表达，发挥癌蛋白功能：于ccRCC细胞质内介导PTEN、SETD2、LATS1等抑癌蛋白降解。鉴于SPOP在不同人类恶性肿瘤中功能截然相反，亟需深入探究SPOP在各类肿瘤中促癌的分子机制。

图形摘要（摘自

Nature Communications

）

本研究证实，在人ccRCC细胞系中，SPOP过表达可诱导ZMYND8发生K63位连接泛素化修饰。ZMYND8的泛素化修饰如同分子开关，使其在不同细胞环境中切换调控功能。

该修饰不会促进液液相分离，反而改变ZMYND8的定位，使其与锌指同源盒蛋白2（ZHX2）组装形成转录激活复合物。二者结合后，ZMYND8可上调NEK7基因转录，进而旁路激活p70S6K信号通路。这一信号级联最终阐释了ccRCC产生mTOR抑制剂耐药的分子机制。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-77043-9