Nature：愈合肠道的“分子开关”，竟被结直肠癌劫持用于致命扩散

肠道内壁每隔几天就要整体更新一次，靠隐窝底部的肠道干细胞（标志物LGR5）不断分化出新细胞。

这套系统还藏着一个惊人能力：

一旦干细胞在损伤中被摧毁，已经“定型”的分化细胞可以逆转发育时钟，重新变回干细胞、重建隐窝

。

虽然这种“去分化”能力在伤口愈合中是好事，但放到结直肠癌里却是噩梦。肿瘤细胞扩散到肝、肺后，正是靠同样的机制重新长出LGR5阳性的“经典”

转移灶

。

既然修复和转移共用同一套开关，那么这个开关到底是什么呢？科学家一直知之甚少。

近日，由

纪念斯隆-凯特琳癌症中心Karuna Ganesh

领衔的研究团队，在《自然》杂志上发表一篇重要研究论文。

他们综合运用小鼠遗传学、患者来源类器官、单细胞测序、活细胞成像和RNA编辑等技术，发现

RNA结合蛋白ZFP36L2正是这个“应激-可塑性”开关的核心执行者。

ZFP36L2感知细胞遭遇的应激信号，通过形成动态生物分子凝聚体，降解应激相关mRNA、关闭应激反应，进而触发细胞去分化为

干细胞状态

。这个开关一旦因突变失灵，细胞不仅无法正常再生，在癌症转移中还会被迫走向更混乱、与预后更差相关的“非经典”分化道路。

Ganesh团队先比较了同一患者正常肠道、原发肿瘤和转移灶的单细胞测序数据，筛选在“类干细胞”肿瘤细胞中特异性富集的基因，

ZFP36L2

脱颖而出。

ZFP36L2

是干细胞样细胞中表达量最高的基因之一，

在5%—10%的结直肠癌患者中发生突变

。值得注意的是，与它共表达最密切的基因，恰恰是

FOS

、

MYC

、

EGR1

、

ATF3

等

AP-1

应激应答家族成员。

在细胞生物学中，

AP-1是调控应激反应的“先锋官”，在细胞遭遇压力时会被瞬时激活，启动一系列逆境自适应基因的转录

。而

ZFP36L2

作为AP-1的下游响应基因，会在稍后被顺序诱导上调。这一极其密切的共表达时序，暗示ZFP36L2可能扮演着连接“AP-1介导的压力感受”与“干细胞重新编程”的分子桥梁。

接着，Ganesh团队转向体内功能验证。肠上皮特异性敲除

Zfp36l2

的小鼠，平时肠道形态正常，只是干细胞略有减少；但在DSS诱导肠道损伤后，敲除小鼠体重下降更明显、恢复更差，隐窝持续受损、LGR5表达迟迟无法回升。另一个直接清除LGR5干细胞的模型显示，

ZFP36L2


会先于干细胞状态重建在过渡细胞中被诱导上调，这种时序关系进一步支持了它在去分化启动中的因果作用。

随后，Ganesh团队分析了患者来源的转移灶类器官和组织样本，发现携带

ZFP36L2

突变的转移灶中，LGR5阳性经典干细胞状态的重建受阻，早期转移定植能力显著下降；但这些成功定植的癌细胞并未停止扩散，其后续生长能力也未被削弱，而是被迫通过谱系可塑性转向鳞状细胞样、

神经内分泌样

等“非经典”谱系分化以维持恶性生长，形成了正常再生中看不到的异质状态，且与更差的临床预后相关。

接下来，Ganesh团队要回答它怎么做到的。内源性ZFP36L2蛋白在细胞质中呈点状聚集分布，结构预测显示

其两端存在大范围内在无序区域，这是形成生物分子凝聚体的典型特征

。活细胞成像显示，类器官解离后约2小时开始出现凝聚体，10-12小时达到峰值，随细胞分裂逐渐消失；生长因子撤除或化疗药物同样能迅速诱导其形成。

荧光漂白恢复实验证实，这些结构具有液-液相分离特性，可被

1,6-己二醇

破坏并溶解，且在加入RNA酶降解其中的RNA后消散，表明

RNA作为支架结合是核化并维持凝聚体形成的必要条件

。然而，带有结直肠癌患者临床突变的ZFP36L2蛋白（缺了关键的抓手结构，无法绑住RNA），它在细胞里就像一盘散沙一样四处漂泊，完全无法抱团聚集成液滴（凝聚体）；在显微镜下，它的活动状态和那种最普通的、没有任何特定功能的游离绿色荧光蛋白一模一样，完全失去了作为“应激开关”的物理活性。

最后，Ganesh团队用HyperTRIBE技术，鉴定了ZFP36L2真正结合的mRNA靶标，发现

超80%的结合位点位于mRNA的3′非翻译区，富集于保守的UAUUUA基序

。结合降解速率测定，团队证实这些转录本正是ZFP36L2介导降解的对象，且

主要富集于细胞对压力的响应（如缺氧应答、TNF-NF-κB信号通路，及细胞凋亡/程序性死亡等应激和损伤反应通路）

。

至此一条完整链条被拼接起来：细胞遇应激→快速激活AP-1并顺序诱导ZFP36L2上调→ZFP36L2结合应激mRNA并相分离形成凝聚体→降解应激转录本、消退/终止应激反应→细胞安全退出危机程序、启动去分化并重建干细胞状态。

总的来说，Ganesh团队这项研究成果填补了一个长期空白：为什么同一种去分化能力，在损伤修复中是良性过程，在转移中却成了帮凶？答案在于同一开关的“双重人格”，

在可塑性较低的原发肿瘤中，ZFP36L2缺失只是削弱生长；但在高度依赖可塑性的转移环境中，同样的缺失会把细胞逼向更难对付的非经典状态

。

此外，这个研究还发现ZFP36L2突变还广泛存在于胰腺癌、尿路上皮癌和黑色素瘤中，同源蛋白ZFP36L1也参与小细胞肺癌的神经内分泌可塑性调控，提示这套“应激—凝聚体—去分化”逻辑可能是跨癌种保守的机制。

未来，若能找到干预ZFP36L2 RNA结合或凝聚体形成的方法，或许能为阻断转移灶干细胞态重建、抑制其向恶性程度更高的状态转化，提供全新的治疗切入点。