Adv Sci：南方医科大学刘友华团队发现急性肾损伤保护机制新范式

急性肾损伤（AKI）是一类以肾功能骤然下降为特征的临床综合征，通常依据血清肌酐升高和/或少尿进行临床诊断。衰老是AKI一个独立且重要的危险因素；老年人群的AKI发病风险是年轻人群的3‑8倍，并且更容易进展为CKD，死亡风险也随之升高。目前尚无经证实可加快AKI后肾脏恢复的特异性治疗手段。现阶段对AKI患者的临床处理仍以预防、早期识别以及减轻继发性损伤为主。

AKI治疗手段匮乏，根源在于对其发病机制认识尚不充分。肾脏血流动力学紊乱、炎症反应、氧化应激以及肾小管细胞死亡是AKI发生过程中的核心事件。AKI的上述全部特征都直接或间接与线粒体功能障碍相关，并最终汇聚于线粒体功能异常；线粒体功能障碍会破坏细胞能量代谢与信号通路，持续加重肾脏炎症，并诱发肾小管细胞程序性死亡，共同造成肾脏结构与功能完整性受损。

AKI中线粒体功能障碍由多重因素介导，既包括嵴断裂、基质肿胀等超微结构损伤，也伴随关键结构调控蛋白丢失。在此背景下，开发保护线粒体免受损伤的干预策略，有望成为治疗AKI患者全新且有效的途径。

抗衰老蛋白α‑Klotho（下文简称为Klotho）在正常肾脏肾小管细胞中高表达，可发挥多重肾脏保护作用：抑制细胞衰老与凋亡、减轻氧化应激、激活自噬，同时缓解肾脏纤维化以及骨‑矿物质代谢紊乱。Klotho表达水平与AKI的发生、进展呈负相关；补充外源性Klotho可有效抑制肾小管细胞凋亡，减轻肾脏损伤。

现有证据表明，Klotho的肾脏保护效应与其维持线粒体结构完整及功能正常密切相关。已有研究证实Klotho可调控氧化还原稳态、抑制细胞凋亡、增强自噬流；但Klotho介导线粒体保护作用的具体分子机制尚不明确。

图形摘要（摘自

Advanced Science

）

尽管Klotho在AKI治疗方面具备应用前景，但Klotho替代疗法受限于蛋白分子量大、结构复杂以及生产成本高昂等问题。为克服上述障碍，本研究筛选得到Klotho衍生肽1（KP1）——来源于人Klotho蛋白的新型30个氨基酸短肽，该肽段可重现Klotho的肾脏保护活性。

KP1是通过对Klotho来源肽库开展系统性筛选获得，筛选依据为其能够阻断转化生长因子‑β（TGF‑β）信号通路。既往研究发现KP1可结合TGF‑β受体II（TβR2），抑制TGF‑β/Smad信号通路，下调促纤维化基因表达。但KP1在AKI病理条件下是否能够调控线粒体完整性，目前完全未知。

本研究探究了KP1对AKI的保护作用，重点关注其对线粒体功能障碍的影响。研究发现，KP1通过胞吞作用进入肾小管细胞，直接结合线粒体ATP酶家族AAA结构域蛋白3A（ATAD3A），稳定线粒体结构，进而保护肾功能。本研究结果不仅证实KP1是极具潜力的AKI治疗候选分子，同时也建立了一种全新的线粒体靶向肾脏保护策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77214