Adv Sci：嘉兴大学研究团队揭示脓毒症心肌病保护新机制

脓毒症是由感染诱发的全身炎症反应综合征，以多器官功能障碍为特征。其标志性特征是脂多糖（LPS）大量释放，进而触发细胞因子、免疫应答与炎症细胞之间复杂的相互作用。心脏是脓毒症最易受累的器官之一，约20%‑60%的脓毒症患者会出现心肌功能障碍。

脓毒症心肌病以心肌肌纤维排列紊乱、收缩力下降、炎症细胞浸润等为特征；发生心肌损伤后，脓毒症患者死亡率可由20%升高至70%。尽管抗生素与液体复苏仍是当前脓毒症治疗的基础手段，但剧烈失控的炎症反应会限制其疗效。

在脓毒症全部病程中，巨噬细胞介导的炎症应答对于破坏心脏稳态、推动脓毒症心肌病的发生与进展起到关键作用。因此，从抑制炎症的角度，探究脓毒症心肌病的关键调控机制与治疗靶点，具备重要的理论与临床价值。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPs）家族包含18种酶，可将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）上的ADP‑核糖基团转移至靶底物上，该可逆翻译后修饰称为ADP‑核糖基化。目前，靶向PARP1、PARP2的抑制剂已成功应用于肿瘤临床治疗：通过削弱癌细胞DNA损伤修复能力，诱发合成致死，实现肿瘤细胞选择性杀伤。

这类抑制剂的临床成功证明PARP家族具备良好的成药潜力。此外，已有多篇报道表明，多个PARP家族成员通过ADP‑核糖基化机制调控多种心脏疾病。因此，PARP家族是挖掘脓毒症心肌病新型治疗靶点极具潜力的分子资源。

本研究对LPS处理后的心肌组织开展PARP家族表达谱综合分析，提出PARP7可能参与脓毒症心肌病。PARP7（又称TIPARP）属于单ADP‑核糖转移酶，可催化单个ADP‑核糖单元转移至靶底物。

现有关于PARP7的研究主要聚焦其通过结合TANK结合激酶1（TBK1）负向调控I型干扰素（IFN‑I）信号通路。已报道的PARP7抑制剂RBN‑2397现已进入Ⅱ期临床试验，并已在中国获得临床试验默示许可，主要适应症为实体瘤；但临床试验发现该类抑制剂会引发心肌损伤等不良反应。

PARP7与TBK1发生相互作用，介导TBK1的ADP-核糖基化修饰，进而在脓毒性心肌病期间抑制巨噬细胞内由TBK1主导的炎症反应（摘自

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）

本研究旨在探究PARP7在脓毒症心肌病中的作用，并阐明其分子机制。体内实验首先证实PARP7敲除会加重LPS诱导的脓毒症心肌病。单核与单细胞RNA测序分析显示，LPS处理小鼠心脏中，PARP7主要在巨噬细胞中表达上调。

随后借助9型腺相关病毒（AAV9）递送系统，分别在LPS、盲肠结扎穿刺术（CLP）诱导的小鼠脓毒症模型中，验证巨噬细胞特异性PARP7的心脏保护作用。机制研究表明，PARP7结合TBK1并介导其ADP‑核糖基化修饰，从而抑制巨噬细胞内由TBK1驱动的炎症应答。

单核RNA测序及细胞因子芯片结果提示，PARP7作为关键负调控分子，是调控巨噬细胞炎症的分子“刹车”。

本研究揭示脓毒症心肌病中存在巨噬细胞特异性PARP7‑TBK1调控轴，提示巨噬细胞特异性过表达PARP7具备治疗潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77404