Leukemia：ER应激提前“改写”命运，华中科技大学魏嘉等发现pDC-AML分化偏移与免疫逃逸的分子解码

与髓系肿瘤相关的成熟浆细胞样树突状细胞增殖（MPDCP）在第5版WHO分类（WHO-HAEM5）中被确认为一种独特的疾病实体。这类疾病的特征是浆细胞样树突状细胞（pDC）的克隆性扩增，发生于特定的髓系肿瘤中，最常见的是慢性粒单核细胞白血病（CMML），但也包括急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常肿瘤和骨髓增殖性肿瘤。

与AML相关的MPDCP，也称为pDC-AML，占所有AML病例的5%。pDC-AML中这些克隆性扩增的pDCs显示出从早期未成熟（CD34⁺，CD303dim/−）到成熟（CD34⁻，CD303⁺）pDCs的分化谱。

这与CMML相关的MPDCP形成对比，后者中的pDCs通常是成熟的。pDC-AML中的pDCs也一致缺乏CD56的表达——CD56是WHO-HAEM5中除MPDCP外描述的另一种罕见且侵袭性的浆细胞样树突状细胞肿瘤——母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的标志。

近期研究揭示了关于pDC-AML中扩增pDCs细胞起源的重要信息，证明这些细胞与白血病原始细胞克隆相关并起源于白血病原始细胞。pDC-AML中的pDCs和白血病原始细胞共享突变景观，其中RUNX1突变是最常涉及的。

pDC-AML的治疗仍然是一个重大的临床挑战。pDC-AML患者表现出侵袭性疾病特征。与无pDC扩增的AML患者（非pDC-AML）相比，pDC-AML患者的总生存期（OS）更差，并且对标准化疗诱导方案相对不敏感。

在pDC-AML中观察到的化疗耐药是广泛的，对常规AML方案和强化淋巴样治疗方案均表现出有限应答。鉴于CD123在pDC-AML的pDCs上比在BPDCN中表达更高，最初批准用于BPDCN的靶向CD123疗法tagraxofusp正在pDC-AML中进行测试。

重要的是，尽管tagraxofusp在临床前模型中减少了白血病负荷并清除了pDCs，但并未改善OS。目前临床试验正在测试涉及tagraxofusp的联合疗法；然而，仍迫切需要开发针对pDC-AML的新疗法以改善患者预后。

pDCs是专门产生I型干扰素的独特免疫细胞。尽管对pDC-AML中pDCs的免疫表型和遗传特征的认识不断积累，但偏向性pDC分化、化疗耐药和免疫病理发生的生物学机制在很大程度上仍然未知。

先前一项研究使用批量转录组学鉴定了pDC-AML发病机制与RUNX1突变之间的联系，其中RUNX1突变上调白血病原始细胞中的pDC程序，使细胞偏向pDC分化和扩增。然而，白血病干细胞（LSC）和pDC群体内以及免疫微环境内的细胞异质性仍有待单细胞水平的阐明。

图1.本研究的筛查算法与研究设计（摘自

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近期研究强调AML细胞通过激活未折叠蛋白应答（UPR）来适应严酷的骨髓微环境，以促进细胞存活和耐药。UPR信号网络由三条已知通路组成，包括激活转录因子6（ATF6）、肌醇需求酶1α（IRE1α）和蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK），管理对内质网（ER）应激的适应性应答。

这些包括减少蛋白质合成、增加蛋白质折叠能力以及增强蛋白酶体依赖的ER相关降解（ERAD）错误折叠蛋白，从而防止凋亡并维持细胞活力。具体而言，PERK促进ATF4翻译，IRE1α介导XBP1 mRNA剪接，ATF6经历蛋白水解切割以激活适应性基因表达。

然而，如果应激未得到解决，UPR向终末结果转变，其中持续的PERK-ATF4信号触发促凋亡效应物如CHOP（DDIT3），诱导细胞死亡。迄今为止，ERS和UPR通路在pDC-AML发病机制中的确切作用尚未阐明。XBP1也是pDCs发育和代谢编程的关键转录调控因子。

此外，实体瘤中肿瘤浸润树突状细胞的ER应激和IRE1α/XBP1激活已被牵涉于通过减弱T细胞免疫来促进肿瘤进展。ER应激通路在白血病细胞存活和pDC生物学上的汇聚强调了该通路在pDC-AML发病机制中的潜在关键作用，这仍有待确定。

为应对这些关键需求和知识空白，作者对18例pDC-AML患者队列进行了全面的多组学研究。作者表征了临床特征，并对白血病细胞和骨髓微环境进行了整合蛋白质组学和转录组学分析，以阐明这种高风险AML亚型背后的病理生理程序。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41375-026-03080-4