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数据库Science子刊：当肺癌"爬"进脑膜，李鹏/吴一龙/黎扬斯团队揭示FUS失活打开的致命通道
伴有软脑膜转移（LM）的非小细胞肺癌（NSCLC）预后极差。调控LM进展的因子仍不明确，从而阻碍了有效的临床干预。
2026年8月26日，中国科学院广州生物医药与健康研究院的李鹏团队和广东省肺癌研究所吴一龙、黎扬斯团队共同通讯在
Science Translational Medicine
在线发表题为
FUS inactivation promotes leptomeningeal metastasis of lung cancer through the up-regulation of CD36
的研究论文。
该研究进行了体内全基因组CRISPR筛选，发现肉瘤融合蛋白（FUS）的缺失在PC9和A549细胞中均促进了LM。FUS通过直接与PPARA（过氧化物酶体增殖物激活受体α）mRNA相互作用并使其不稳定，来抑制CD36的表达。CD36增强了NSCLC细胞中的脂肪酸摄取和氧化磷酸化。
基质金属肽酶2（MMP2）通过CD36介导的脂肪酸代谢而上调，这使得NSCLC细胞能够破坏内皮屏障。FUS缺陷的NSCLC细胞增加了神经内分泌分化（NED）相关标志物的表达，包括SRY-box转录因子2（SOX2）、微管相关蛋白2（MAP2）、烯醇化酶2（NSE）和突触素（SYP）。
它们还表现出神经突样延伸，并在补充脑脊液的培养基中以CD36依赖性方式扩增。机制上，脂肪酸摄取增加了乙酰辅酶A和H3K27ac修饰，以促进NSCLC细胞中NED特征基因和MMP2的表达。
对NSCLC细胞中CD36的遗传或药理学抑制，或对NED相关标志物的抑制，均阻碍了LM并延长了小鼠的生存期。在NSCLC患者中，FUS的下调或CD36或SYP的上调与LM的进展相关。
因此，CD36介导的脂肪酸代谢和NED特征对NSCLC进展为LM至关重要，突显了CD36作为限制LM进展的有前景治疗靶点。
非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有一小部分（约5%至10%的病例）可能出现软脑膜转移（LM），这是NSCLC的一种侵袭性并发症，生存期仅为2至5个月。LM涉及恶性细胞向软脑膜（包括软脑膜和蛛网膜、蛛网膜下腔以及充满脑脊液（CSF）的界面）的播散。由于对LM进展的分子基础了解有限，当前疗法尚不令人满意。
尽管近期研究表明，软脑膜转移性癌细胞通过补体3a或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子信号在恶劣的CSF环境中存活，但使癌细胞能够转移至软脑膜并在此持续存在的机制仍不清楚。CSF与颅外部位之间营养可用性的差异，可能促使癌细胞进行代谢适应以在CSF中存活。
例如，已观察到转移至中枢神经系统（CNS）的癌细胞会上调吸收和处理营养物质所必需的蛋白质，如γ-氨基丁酸（GABA）和铁，提示了在LM患者中可作为治疗靶点的代谢脆弱性。
脂肪酸是癌症CNS转移所必需的，而CD36——一种脂肪酸转运蛋白——可促进癌细胞运动性和转移起始。CD36⁺细胞表现出与多种癌症中高转移潜力相关的脂质代谢特征。然而，CD36介导的脂肪酸摄取是否以及如何促成LM的进展仍不清楚。
图1.FUS缺乏通过上调CD36表达促进NSCLC的LM（摘自
Science Translational Medicine
）
此外，一些腺癌在微环境压力或治疗耐药下会发生组织学转化和遗传改变，例如从肺腺癌（LUAD）转化为神经内分泌分化的小细胞肺癌（SCLC），这赋予了治疗耐药并与不良预后相关。
近期研究表明，神经元样适应（如乳腺癌脑转移中的GABA能受体表型或神经元-胶质母细胞瘤突触）使其能够侵袭CNS。神经内分泌分化（NED）在LM中的作用仍不清楚。
为鉴定NSCLC中LM的调控因子，作者在NSCLC来源的小鼠模型中进行了大规模CRISPR筛选，并将肉瘤融合蛋白（FUS）缺失鉴定为LM的一个驱动因素。
FUS缺陷上调了CD36，增强了脂肪酸摄取并诱导了NED样表型。功能测定证实CD36是一个关键的LM调控因子，高CD36表达与LM患者较差的治疗应答相关。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aee1083
