Cell：脑脊液跨屏障转运的专属门户——鼻内递送VEGF-C逆转衰老相关清除障碍

发布时间：2026-09-04来源：bioart

脑脊液

（cerebrospinal fluid,

CSF

）

不仅是大脑的

“

减震垫

”

，更是代谢废物外排的核心通道。淀粉样蛋白

β

、磷酸化tau、

α-突触核蛋白

等神经毒性蛋白聚集物都依赖CSF清除途径排出体外。一旦这条通路受阻，大脑代谢废物堆积，便会加速衰老进程，甚至诱发阿尔茨海默病等神经退行性疾病。过往研究证实约

半数

的CSF通过淋巴管引流至颈部淋巴结，其中

嗅觉区

被认为是关键出口之一，

但CSF究竟如何从

蛛网膜下腔

（subarachnoid space,

SAS

）

跨越蛛网膜屏障进入硬膜淋巴管，又如何穿过筛板抵达鼻腔淋巴系统，这些关键解剖连接长期以来缺乏直观证据，争议不断

。

近日，

韩国基础科学研究院

Gou Young Koh

、Seon Pyo Hong

团队联合美国加州大学旧金山分校

Donald M. McDonald

团队

在

Cell

发表题为

CSF clearance through arachnoid fenestrations to olfactory meningeal lymphatics

的研究论文

。

该研究

首次在三维尺度上完整绘制了CSF从蛛网膜下腔经嗅觉区

硬膜淋巴管

引流至颈部淋巴结的完整路径

，鉴定出

蛛网膜窗孔

（arachnoid fenestrations）

这一关键结构，并揭示衰老过程中该通路的系统性退化规律。

更重要的是，研究团队

证实

鼻内递送血管内皮生长因子C

（vascular endothelial growth factor-C, VEGF-C）

可通过腺相关病毒载体有效恢复老年小鼠的淋巴管功能，使CSF清除能力回升至年轻水平

。

首先，研究团队借助Prox1-GFP淋巴管报告小鼠、全组织免疫荧光与扫描电镜

（Scanning electron microscopy, SEM）

技术

解析引流通路完整结构

。研究者发现嗅球附近蛛网膜存在大量直径2至12微米的窗孔结构，仅分布在筛板中线对应

嗅池

区域，大脑背侧、外侧蛛网膜均无该结构；脑脊液示踪颗粒

（200纳米荧光微球）

可穿过窗孔，流入紧贴蛛网膜的嗅硬脑膜淋巴管网络。

该硬脑膜淋巴管具备独特结构特征

，血管内皮表达

淋巴管标志物

LYVE1

（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1）

和VEGFR3

（VEGF receptor-3）

，细胞间为不连续纽扣样连接；淋巴管分支穿过筛板孔洞，与鼻腔黏膜淋巴管相连，最终汇入颈淋巴结。与之区分，鼻腔黏膜淋巴管无LYVE1表达，细胞间为连续拉链样连接，二者形态、分子特征存在明确区分。

接下来，团队开展多组示踪对比实验，量化该通路的脑脊液引流贡献。研究者分别使用荧光葡聚糖、荧光卵清蛋白、荧光微球等不同分子量示踪剂，对比嗅蛛网膜窗孔通路与传统背侧蛛网膜袖套出口

（arachnoid cuff exit, ACE）

的引流效率。所有示踪分子经嗅窗孔通路排出的荧光强度，是背侧ACE位点的18至23倍，

证明嗅蛛网膜窗孔是脑脊液向外排泄的核心主通路

。

随后研究人员解析衰老对整条引流通路的多层损伤。对比青年小鼠与老年小鼠解剖结构后发现，老年小鼠存在同步退化的多重结构缺陷：嗅硬淋巴管密度下降58%，蛛网膜窗孔数量减少59%、平均直径缩小51%，筛板中线孔洞数量下降49%、总面积缩小64%。多重结构萎缩共同造成脑脊液向颈淋巴结的排泄量下降40至50%，大脑毒性蛋白清除能力同步受损。

基于通路的分子调控机制，团队探索靶向修复方案

。VEGF-C是淋巴管发育与维持的关键信号分子，研究者使用腺相关病毒9型

（Adeno-associated virus serotype 9,

AAV9）

包裹VEGF-C经鼻腔给药。处理6周后，老年小鼠嗅硬脑膜淋巴管密度提升101%，鼻腔黏膜淋巴管显著增生；脑脊液示踪分子在颈淋巴结的蓄积量翻倍，

脑脊液清除能力完全恢复至青年小鼠标准

。值得注意的是，鼻腔给药仅特异性修复嗅区淋巴管，不会改变蛛网膜窗、筛板孔洞的衰老损伤，证明淋巴管数量是该通路的速率限制环节。

这项研究填补了脑脊液引流解剖学的关键空白，

明确嗅区蛛网膜窗孔作为脑脊液跨屏障转运的专属门户

，完整串联起蛛网膜窗孔

-

嗅硬脑膜淋巴管

-

筛板

-

鼻腔淋巴管

-

颈淋巴结的完整排泄链条。

同时研究

提供了无创鼻腔VEGF-C递送的干预策略

，为阿尔茨海默病、年龄相关认知衰退等脑废物蓄积类疾病开辟全新靶向治疗思路，也为脑膜淋巴管、脑淋巴循环相关基础研究提供标准化动物示踪与三维成像实验体系。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.035

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