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数据库Science子刊：空军军医大学赵晓迪等揭示肠癌早期转移机制
肿瘤微环境对癌症进展至关重要，但其中肿瘤-免疫细胞相互作用的潜在机制仍知之甚少。
2026年8月26日，空军军医大学赵晓迪，卢瑗瑗，王新和王亮共同通讯在
Science Translational Medicine
在线发表题为
LTBP4 deficiency induces MRC1+/CD44+ macrophages to drive cancer progression in preclinical colorectal cancer models
的研究论文。
该研究将结直肠癌（CRC）中潜在转化生长因子-β（TGFβ）结合蛋白4（LTBP4）的缺乏鉴定为一个关键驱动因素，该因素重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）并诱导了一个独特的亚群，该亚群通过协调免疫逃逸和细胞外基质（ECM）重塑来促进肿瘤进展。
临床上，LTBP4缺乏与CRC进展和患者较差生存期相关。Ltbp4敲除在免疫活性小鼠中显著促进了肿瘤生长和转移，而该效应在免疫缺陷宿主中被减弱，从而确立了宿主免疫在介导LTBP4缺乏效应中的关键作用。
单细胞RNA测序揭示，LTBP4缺乏诱导了甘露糖受体C型1阳性（MRC1⁺）/CD44⁺ TAM亚群，并与CD8⁺ T细胞浸润减少相关。机制上，LTBP4缺乏增加了活性TGFβ1水平，其以旁分泌方式上调TAMs中的MRC1，而自分泌信号则诱导HAS2（透明质酸合酶2）表达和透明质酸产生以增加CD44。
TAMs中的CD44信号上调基质金属蛋白酶以进行胶原降解，而MRC1介导胶原内化，协同重塑ECM以促进肿瘤侵袭。TGFβ1驱动的MRC1⁺/CD44⁺ TAMs进一步通过削弱C-X-C基序趋化因子配体16与C-X-C基序趋化因子受体6（CXCL16-CXCR6）轴来抑制CD8⁺ T细胞功能。
在治疗上，靶向清除MRC1⁺/CD44⁺ TAMs增强了PD-1（程序性细胞死亡-1）阻断在LTBP4缺陷肿瘤中的疗效。作者的研究将LTBP4定位为肿瘤进展的关键调节因子，并为LTBP4缺陷型CRC揭示了一种治疗策略。
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。转移是肿瘤进展的标志，也是CRC死亡的主要原因，但其分子基础仍未得到充分表征。根据传统的肿瘤进展模型，转移源于晚期阶段体细胞改变的逐渐积累。
与这一观点相反，约22%的CRC患者在初次诊断时即出现转移，而接受治愈性治疗的患者中有7%至23%随后发生转移。与这些临床观察一致，空间和进化分析揭示，转移播种早在原发肿瘤尚小且临床无法检测时便已启动。这些数据支持以下观点：使转移成为可能的驱动事件主要是在癌症进化的早期阶段获得的。
此外，尽管这些发现指出了转移驱动因子出现的时间，但“如何出现”仍未被完全理解。根据Paget的“种子与土壤”假说，成功的转移需要癌细胞与肿瘤微环境（TME）之间的相互适应。然而，当前研究主要聚焦于癌细胞内在机制，使得转移的临床沉默早期阶段中TME的动态演化未能得到充分阐明。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）构成了TME的关键组成部分。作为癌症进展的主调控因子，TAMs通过与肿瘤细胞和基质细胞的复杂串扰，促进血管生成、免疫逃逸和细胞外基质（ECM）重塑。TAMs通常被分类为传统活化的抗肿瘤M1样和替代活化的促肿瘤M2样表型。
然而，新出现的证据对这一分类范式提出了挑战。跨越多种癌症类型的单细胞RNA测序（scRNA-seq）已鉴定了共表达M1和M2标志物的混合TAM状态，而空间转录组学已证明TAMs具有超出经典极化类别的微环境特异性功能适应，提示动态TAM重编程主要由癌症来源的信号指令驱动，而非其内在可塑性。
尽管如此，癌细胞内在驱动因子——特别是那些在早期转移中活跃的因子——如何调控TAM亚群特化的机制仍不清楚，限制了精准疗法的发展。
图1.消耗MRC1+/CD44+ TAM可改善免疫治疗（摘自
Science Translational Medicine
）
潜在转化生长因子-β（TGFβ）结合蛋白4（LTBP4）是一种分泌蛋白，在维持TGFβ潜伏性和调控ECM稳态中发挥双重作用。它共价结合TGFβ1的小潜伏复合物，并将该复合物锚定在ECM中，将TGFβ1隔离在非活性状态，直至被蛋白水解释放。
结构上，LTBP4与 fibrillins 具有结构域同源性，并参与微纤维和弹性纤维的组装。LTBP4在多种恶性肿瘤中频繁下调，包括乳腺癌、食管癌、肝癌和皮肤癌，其表达缺失与细胞增殖和转移潜能增强相关。
尽管数十年前已证明小鼠中通过基因捕获介导的Ltbp4位点破坏可导致结直肠癌发生，但LTBP4缺乏在CRC转移中的作用和机制，特别是在调节TME方面，仍未得到解决。
在本研究中，作者证明了LTBP4缺乏通过协调一个促转移的TME来促进CRC进展。作者的工作将LTBP4确立为一个TAM驱动的转移程序的关键调控因子，并揭示了在LTBP4缺陷型CRC中靶向甘露糖受体C型1阳性（MRC1⁺）/CD44⁺ TAM亚群的治疗潜力。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aeb2189
