IF=81！瘤内细菌的“突变暗器”：重庆医科大学龙泉鑫/石小枫/黄爱龙/别梦军发现NDK借IRF3之手改写肺癌基因组

肿瘤微环境并非癌细胞的独角戏，其中还生活着大量细菌和真菌。过去研究发现，这些微生物能影响炎症和免疫，但一个关键问题始终悬而未决：它们能否直接改写肿瘤的DNA，推动基因组多样性？

2026年9月1日，重庆医科大学龙泉鑫、石小枫、黄爱龙及别梦军共同通讯在

Signal Transduction and Targeted Therapy

在线发表题为

Intratumoral Mycobacterium abscessus promotes cytidine deaminase mutagenesis in non-small cell lung cancer

的研究论文，该研究给出了肯定答案，并将矛头指向一种特殊的细菌效应蛋白。

研究团队对43例非小细胞肺癌患者的肿瘤及癌旁组织进行多组学分析，发现脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）与APOBEC3A突变特征显著相关。

APOBEC3A是一种天然抗病毒酶，能将DNA中的胞嘧啶变为尿嘧啶，造成特征性突变；但在肿瘤中，它一旦被异常激活，就成了驱动耐药和异质性的“破坏者”。荧光原位杂交证实，这种细菌确实定居在肿瘤细胞内部。

那么，细菌如何激活APOBEC3A？团队筛选了23种细菌效应蛋白，锁定一个名为NDK的酶。机制上，NDK能结合宿主转录因子IRF3，并在其第263位组氨酸上添加一种罕见的1-磷酸组氨酸修饰。这一非经典修饰增强了I型干扰素信号，使APOBEC3A持续高表达，从而制造大量突变。实验显示，敲除NDK或突变IRF3的修饰位点，均能显著削弱这一效应。

肿瘤内M. abscessus与APOBEC3A的激活以及增强的肿瘤致突变有关（图源自

Signal Transduction and Targeted Therapy

）

更值得关注的是治疗转化。团队开发了一种靶向NDK的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体），可选择性清除细菌内部的NDK，从而抑制APOBEC3A激活及相关突变表型。在异种移植和自发肺癌小鼠模型中，干扰NDK均能降低肿瘤负荷和突变水平。

这项研究揭示了“细菌效应蛋白→宿主组氨酸磷酸化→突变酶激活”的跨界信号轴，将瘤内微生物定植与肿瘤基因组进化直接相连。需客观指出，研究仍以细胞和动物模型为主，脓肿分枝杆菌在人类肺癌中的普遍性及其临床干预价值，还需更大规模队列验证。

但这一发现无疑为阻断微生物驱动的肺癌突变开辟了新思路——或许未来，靶向细菌蛋白的药物能成为抗癌工具箱中的新利器。