PNAS：lncRNA“锚定”纤维化命运，李冬青等发现SNHG26让瘢痕停不下来

纤维化是一种以细胞外基质（ECM）蛋白过度积累为特征的病理过程，该过程逐步扭曲组织结构并最终导致器官功能障碍。这种适应不良的应答是多种影响肺、肝、肾和皮肤的慢性且危及生命的疾病的病理基础。

在皮肤中，异常的纤维化重塑表现为瘢痕疙瘩、增生性瘢痕以及硬皮病等自身免疫性疾病——这些病症共同具有持续的成纤维细胞激活和组织稳态破坏的特征。据估计，全球每年约有1500万人在手术或创伤后形成病理性瘢痕，这不仅导致外观毁损，还会引起疼痛、瘙痒和功能障碍，特别是当病变发生在关节附近时，会损害生长或活动能力。尽管存在如此巨大的临床和社会经济负担，目前尚无任何治疗策略能够在人类中实现无瘢痕愈合。

成纤维细胞是皮肤纤维化的核心效应细胞。通过异常激活，它们产生过多的富含胶原的ECM，延续了组织僵化和纤维化的前馈循环。尽管经典转化生长因子β（TGF-β）/Smad信号通路长期以来一直被认为是成纤维细胞增殖和ECM沉积的主调控因子，但其在多种器官系统中的普遍作用限制了其作为瘢痕特异性治疗靶点的潜力。

近期研究已开始描绘其他调控网络，包括转录因子JUN——其编程粘附形成性成纤维细胞并放大促纤维化信号——以及视黄酸依赖性通路——其调节纤维化与再生修复之间的平衡。

单细胞转录组分析进一步描绘了四种主要成纤维细胞亚群：间充质、促炎性、乳头状和增殖性成纤维细胞，其中间充质成纤维细胞是ECM的主要来源。然而，使这些细胞能够维持其促纤维化能力的分子机制在很大程度上仍未被定义。

图1.SNHG26的干扰减轻了已建立疤痕模型的ECM产生（摘自

PNAS

）

新出现的证据指出，转录后调控是成纤维细胞功能和纤维化进展的关键决定因素。选择性多聚腺苷酸化（APA）是哺乳动物基因表达中一种普遍存在的机制，它产生具有不同3′非翻译区（3′UTR）长度或编码能力的mRNA异构体。

通过这些修饰，APA精细调控转录本的稳定性、定位和翻译效率。值得注意的是，APA已被直接牵涉于纤维化中：全局APA调控因子NUDT21通过阻止促纤维化转录本的3′UTR缩短来减轻肺和肾纤维化，而3′末端加工机器的核心组分CstF64则通过APA介导的纤维化基因上调加重心脏纤维化。此类证据突显了APA作为组织纤维化中一种强效但未被充分探索的机制。

RNA结合蛋白（RBPs）充当APA的核心调控因子。其中，多聚嘧啶区结合蛋白1（PTBP1）经典地被表征为可变剪接的调控因子，然而近期工作已将其功能扩展到包括mRNA稳定性、定位、翻译和核DNA相关功能，将PTBP1置于转录后和转录调控基因的交叉点。

长链非编码RNA（lncRNAs）已成为转录和转录后过程的多功能调控因子。作者先前将SNHG26（小核仁RNA宿主基因26）鉴定为在伤口愈合过程中协调炎症向增殖转变的关键lncRNA。鉴于病理性瘢痕源于失调的伤口愈合应答，作者假设SNHG26可能促成皮肤的纤维化重塑。

在本研究中，作者证明了SNHG26在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中显著上调，并在其中促进成纤维细胞激活和病理性ECM沉积。SNHG26结合PTBP1并促进AKT3 mRNA的远端多聚腺苷酸化位点使用，从而稳定AKT3转录本并增强纤维化信号。

作者的发现揭示了SNHG26–PTBP1轴在皮肤纤维化中的转录后调控功能，并将SNHG26确立为治疗病理性瘢痕的有前景分子靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2601536123