“癌症之王”创新药登NEJM：治肺癌，为何没有选择最高剂量？

一周前，Revolution Medicines的泛RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib）获



美国FDA批准



，用于治疗特定转移性胰腺腺癌患者。9月2日，《新英格兰医学杂志》（


NEJM


）又发表了该药治疗RAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）的1/2期研究结果。值得关注的不只是其在另一种RAS驱动肿瘤中展现出的抗肿瘤活性，还有一个容易被忽略的细节：


这款药在胰腺癌中获批的剂量为300 mg每日一次，而正在开展的肺癌3期试验选择了200 mg每日一次的用药剂量。

同一款药、同样的作用机制，为何面对不同癌症时“用得不一样”？


这一现象背后，或许折射出靶向药研发正在发生的一个变化：当药物能够覆盖更多突变和更多癌种，药物开发本身反而需要变得更加“精准”。

一款药覆盖多个RAS突变，“广谱”开始得到临床验证

RAS突变是人类肿瘤中最常见的致癌驱动因素之一。过去几年，KRAS G12C抑制剂率先打破RAS“不可成药”的困局，但这类药物主要针对特定突变。



Daraxonrasib

采取了不同策略——它是一款口服、RAS（ON）多选择性三元复合物抑制剂，可抑制处于活化状态的多种突变型及野生型RAS蛋白。

此次


NEJM




主要分析了136例接受daraxonrasib≤300 mg每日一次治疗、既往经治且携带非G12C RAS突变的NSCLC患者


。值得注意的是，


获得缓解的患者并非集中于单一RAS突变：在160～220 mg剂量组的相关患者中，缓解出现在KRAS G12D、G12V、G12A、G13R和Q61H等不同突变患者中


；300 mg组还观察到KRAS Q61L以及HRAS G12V患者获得缓解。

▲Daraxonrasib治疗RAS突变及RAS G12突变NSCLC患者的无进展生存期和总生存期表现（图片来源：参考资料[2]）

另一款处于早期临床开发阶段的泛RAS分子胶ERAS-0015，也已在KRAS G12V、G12R和G12F等不同突变的NSCLC患者中报告部分缓解或未确认部分缓解，不过目前患者数量仍然较少。

这些结果共同指向一个值得关注的方向：


泛RAS抑制正在尝试将精准治疗从“一个突变对应一款药”，扩展到一款药覆盖更多RAS异常，这一策略也开始获得临床验证支持。

“广谱”不等于“一种打法”

Daraxonrasib的肺癌数据揭示了另一个更有意思的问题。

在更接近正在开展的3期RASolve 301研究人群的患者中




，


160～220 mg组的确认客观缓解率（ORR）达到42%，疾病控制率为89%，中位无进展生存期为8.3个月，中位总生存期为16.0个月。

▲




Daraxonrasib（




160～220 mg组）的缓解数据（图片来源：参考资料[2]）

而


NEJM


论文显示，研究人员




在不同剂量水平均观察到抗肿瘤活性，而随着剂量升高，安全性和剂量调整也成为剂量选择的重要考量


。




在300 mg剂量水平观察到更多治疗相关不良事件和剂量调整。




转化

PK/PD

分析还提示，较深且持续的RAS通路抑制是实现肿瘤缩小的重要条件。




综合疗效、安全性、PK/PD及转化研究数据，研究者最终选择200 mg作为NSCLC的3期剂量。相比之下，胰腺癌使用的是300 mg。论文作者特别指出，这一差异凸显了针对不同疾病进行剂量优化的必要性。

换句话说，


对于新一代靶向药，关键问题是能否在患者可以长期耐受的前提下，持续维持足够的靶点抑制，而非单纯追求最大耐受剂量（MTD）。

而这个答案，可能因癌种而异。

类似思路也出现在其他泛RAS项目的开发中。

Erasca

在其2026年8月公开材料中，将NSCLC、胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）对泛RAS抑制的预期敏感性分别列为高、中、低，并提出不同的开发策略：在NSCLC中探索单药治疗，在PDAC中倾向更高的推荐扩展剂量，而在CRC中则更多考虑与抗EGFR疗法联合。这些方向显示，开发者已经开始针对不同RAS驱动癌症设计不同策略。

美国FDA的



Project Optimus

正在推动肿瘤药物开发从传统以MTD为核心的剂量选择模式，转向综合疗效、安全性、耐受性以及PK/PD等证据寻找具有最佳获益-风险特征的优化剂量。


FDA于2025年启动的一项监管科学研究还进一步提出，将探索针对不同癌症类型确定优化用药剂量的方法。

精准治疗，也需要“精准开发”

过去谈到癌症的精准治疗，我们更多关注“什么患者携带什么突变，应该接受什么药物”。随着泛RAS抑制剂等新一代靶向药能够覆盖更多突变和癌种，精准的含义正在进一步向研发过程延伸。

同一款药治疗不同癌种，需要回答的问题可能包括：什么样的药物暴露才能达到足够的靶点抑制？这种抑制需要维持多久？不同肿瘤环境是否改变药物分布和药效？安全窗口是否相同？是否需要联合其他治疗？

这些答案并不是到了临床后期才开始寻找。它们来自药物发现、药理药效、

DMPK

、毒理、CMC、生物分析及临床研究等不同环节不断积累、相互验证的数据。

长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。

在早期研发阶段，药明康德可助力癌症靶向药物从药物发现、CMC及制剂、药理药效、药代毒理、IND申请到获得临床试验批件的全过程推进。不同疾病环境也需要不同的研究工具。例如，针对脑转移，药明康德生物学业务平台已建立多种癌症脑转移动物模型，包括基于颈内动脉注射的模型，可更真实地模拟肿瘤细胞穿越血脑屏障的生物学过程，为药物脑部疗效评价提供基础。

合作伙伴对药明康德的工作也给予了高度评价，曾领导一款KRAS抑制剂开发的原Mirati Therapeutics高级副总裁，药物发现负责人Matt Marx博士表示，“药明康德是我们合作时间最长的合作伙伴之一，我们与药明康德的化学、DMPK、毒理学、癌症生物学和结构生物学团队紧密合作。”他补充道：“药明康德团队一直是一个稳定、高效且富有成效的合作伙伴，在我们努力为癌症患者创造有意义新疗法的过程中，我们深深感谢他们在其中的支持。”

从一个RAS突变到多个RAS突变，从一种癌症到更多癌种，新一代靶向药正在不断扩展获益患者的范围。然而覆盖范围的扩展，并不意味着开发方法可以“一刀切”。

Daraxonrasib此次肺癌数据揭示：


精准治疗不仅是为患者找到正确的药，也包括为同一款药在不同疾病中找到更合适的开发方式。