PNAS：CXCR4靶向“双重软化剂”纳米平台：中国药科大学孙敏捷/周占威发现同步重塑细胞与ECM硬度，诱导衰老激活免疫监视

肝纤维化是慢性肝病（包括代谢

功能障碍

相关脂肪性肝病和酒精相关性肝病）的核心病理驱动因素，这些疾病共同构成了日益增长的全球健康负担。纤维化主要由持续性活化的肝星状细胞（aHSCs）和过硬的细胞外基质（ECM）过度沉积所介导。致密且坚硬的ECM-aHSCs网络严重阻碍药物递送和穿透，对有效的抗纤维化治疗构成了重大挑战。

2026年8月17日，中国药科大学孙敏捷和周占威共同通讯在

PNAS

在线发表题为

“CXCR4-targeted dual softener for inducing senescence therapy in hepatic fibrosis”

的研究论文。该研究开发了一种靶向aHSCs的纳米复合物（AMD3100/MnO₂@BSA纳米颗粒，AMB NPs）以重塑这一坚硬的纤维化屏障。该平台通过诱导细胞

衰老

和激活内源性

免疫

监视来抑制纤维化过程。

在肝脏积累后，AMB NPs优先识别aHSCs上的CXCR4，随后释放Mn²⁺以参与环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS–STING）先天免疫通路，从而强力诱导细胞衰老，抑制细胞增殖并降低细胞硬度。该过程增强了衰老相关分泌表型因子的产生，促进胶原降解和基质疏松，并促进免疫介导的衰老aHSCs清除。这些发现证明了AMB NPs的强效抗纤维化疗效，并突显了一种整合aHSCs衰老诱导、免疫监视和ECM重塑的协同纳米医学策略，为肝纤维化干预提供了一种合理的治疗框架。

由持续性肝损伤和炎症驱动的肝纤维化仍然是慢性肝病（CLD）不良结局的主要决定因素。CLD造成了巨大的全球健康负担，肝脏疾病每年导致约200万人死亡，主要通过

肝硬化

和肝

细胞癌

。随着代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关性肝病（ArLD）和其他慢性肝损伤的患病率上升，这一负担还在进一步增加。肝纤维化的特征为肝星状细胞（HSCs）的激活以及由于胶原过度沉积导致的细胞和细胞外基质（ECM）硬度进行性增加，最终导致功能性肝实质逐渐被纤维化瘢痕组织取代。肝脏的这种结构扭曲是疾病向肝硬化、肝衰竭、

肝细胞癌

并最终死亡进展的基础。目前已探索的治疗策略包括诱导抑制促纤维化信号通路、抗氧化和减少炎症。尽管做出了大量治疗努力，但迄今为止尚无广泛有效的抗纤维化药物获得美国食品药品监督

管理

局（

FDA

）批准。关键地，大多数候选药物无法重塑僵硬的纤维化环境，因为它们无法中断胶原的生成和降解，细胞和基质仍然高度僵硬且难以修复。这些局限性强调了对创新的、靶向策略的迫切需求，这些策略能够降低细胞和基质硬度，既中断ECM合成又增强基质清除，以实现肝纤维化的有效逆转。

在肝脏纤维发生过程中，活化的HSCs表现出增强的收缩性和迁移能力；α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达的上调升高了细胞硬度和胶原沉积。细胞衰老与细胞生长抑制、组织修复、细胞骨架损伤、胚胎发生和生物体衰老等过程相关。在活化的HSCs中诱导衰老代表了一种减轻肝纤维化的有前景治疗策略。然而，如果衰老细胞未被有效清除，其积累可加剧炎症并进一步恶化疾病进展。有效的免疫介导的衰老细胞清除是防止癌前转化和异常纤维化进展的关键保障。作为核心的先天免疫信号轴，cGAS–STING通路协调免疫激活、炎症应答和细胞衰老。cGMP-AMP（cGAMP）合酶（cGAS）不仅诱导细胞衰老，还刺激衰老相关分泌表型（SASP）组分的产生，包括多种细胞因子和蛋白水解酶。这些SASP介质促进组织修复和重塑，激活先天免疫防御机制，招募NK细胞和巨噬细胞以清除衰老的HSCs。因此，利用这一机制不仅促进胶原沉积的降解，还减少活化的HSCs数量，从而调节僵硬且持续的纤维化微环境，有效缓解肝纤维化。

图1.AMB NPs的制备及其机理示意图（摘自

PNAS

）

精确靶向活化的HSC并诱导衰老目前是一个治疗挑战。值得注意的是，肝脏拥有丰富的网状内皮细胞，并具有独特的开窗内皮结构，孔径约为100至200 nm。这一结构特征有利于天然的肝脏吞噬作用和纳米颗粒在肝脏内的优先积累。作为一种内源性且生物相容性好的蛋白质，白蛋白因其有利的药代动力学特性（包括延长的循环半衰期和被动的肝脏积累）而被广泛用作天然纳米载体。肝脏是白蛋白合成的主要场所，这有利于白蛋白基纳米颗粒在肝细胞内的优先摄取和积累。此外，趋化因子受体CXCR4在活化的HSCs中与肝细胞相比优先过表达。对来自MASLD相关和

胆道闭锁

相关纤维化肝脏样本的公开转录组数据集的分析揭示了纤维化相关分子程序的显著富集，包括炎症重塑、细胞外基质组织以及成纤维细胞迁移和粘附。CXCR4表达在纤维化肝脏中升高，并与关键的HSC激活和促纤维化基因（包括ACTA2、PDGFRB和TGFB1）呈正相关。这些支持了CXCR4-CXCL12激活与纤维化肝脏特征之间的关联，为CXCR4导向的纳米递送用于抗纤维化干预提供了理论依据。

在此，作者报道了一种简便且绿色的合成工艺，用于开发AMD3100/MnO₂@BSA纳米颗粒（AMB NPs），该纳米颗粒由牛血清白蛋白（BSA）以及共负载的锰离子和CXCR4抑制剂AMD3100组成，用于抗纤维化治疗。锰（II）（Mn²⁺）作为强效的STING刺激剂，有效诱导活化的HSCs衰老。BSA因其强的金属离子结合能力、良好的生物相容性、延长的半衰期和显著的肝靶向特性而被选中。此外，用CXCR4拮抗剂AMD3100修饰使其能够结合活化的HSCs膜上的CXCR4受体，介导级联靶向递送并促进其特异性细胞摄取。随后，在酸性溶酶体环境中，Mn²⁺从纳米颗粒中释放，驱动活化的HSCs进入衰老状态，其特征为增殖受抑、细胞骨架重塑和SASP因子的分泌。这些SASP因子随后促进胶原降解和基质疏松，同时招募NK细胞和巨噬细胞以清除衰老的活化的肝星状细胞（aHSCs），从而加速肝纤维化的消退。值得注意的是，AMB NPs通过在多种肝纤维化模型中减少aHSC激活、胶原积累和ECM硬度，表现出强效的抗纤维化疗效。通过将aHSC靶向衰老诱导与内源性免疫监视和基质重塑相结合，作者的方法重编程了纤维化ECM-aHSC微环境，为阻止纤维化进展和恢复组织稳态提供了一种合理的纳米治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2600215123