厦门大学最新Cell：吴乔团队等首次发现铜死亡执行蛋白——MYH9，带来逆转耐药肿瘤新思路

发布时间：2026-09-15来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

2022 年 3 月，哈佛-MIT 博德研究所 Todd Golub 教授团队在 Science 期刊发表论文，首次揭示了一种铜依赖的受控细胞死亡方式，并将其命名为——铜死亡（Cuprotosis）。后续研究表明，铜死亡参与多种生理和病理过程。然而，参与铜死亡的执行蛋白以及生理状态下细胞内源铜在铜死亡中的作用，目前仍不清楚。

2026 年 9 月 14 日，厦门大学吴乔教授、陈航姿教授、洪雪辉教授、李福男教授、林天伟教授作为共同通讯作者（厦门大学吴流政、米香宇、刘在俊、丁洋、洪文斌为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Copper ion-induced MYH9 polymerization executes cuproptosis 的研究论文。

该团队首次鉴定出铜死亡执行蛋白——MYH9，铜离子结合并驱动 MYH9 蛋白多聚，进而引发细胞骨架崩塌和铜死亡。该研究进一步筛选出首个非铜离子载体的铜死亡诱导剂——HThPA，其通过耗竭谷胱甘肽释放细胞内源铜，诱导铜死亡。更重要的，该研究发现，耐药肿瘤中细胞内铜水平高，从而对内源铜介导的铜死亡更敏感，为靶向内源铜介导的铜死亡以治疗耐药肿瘤开辟了新思路。

铜（Copper）是一种重要的微量元素，参与调控多种生理过程。过量的铜会与线粒体中的硫辛酰化的蛋白结合，导致铁硫簇相关蛋白异常聚集和降解，从而引发铜死亡（Cuproptosis）。干扰线粒体代谢可降低细胞对铜死亡的敏感性，而抑制 HIF-1α 则会促进铜死亡。

铜稳态由一系列转运蛋白和分子伴侣协同调控的网络维持。经典的铜摄取途径涉及高亲和力铜转运蛋白SLC31A1和CD44作为铜内流转运体，以调节细胞内铜的可用性。甘波谊团队还揭示了抗肿瘤免疫与铜死亡之间的关联，提示了铜死亡具有癌症治疗潜力（Cell：甘波谊团队揭示铜死亡克服癌症免疫治疗耐药的新机制）。这些发现为铜死亡机制增添了新的复杂性，对于理解发育、免疫和癌症中依赖铜的生物学过程具有广泛意义。

目前已知存在调控细胞焦亡及其他类型细胞死亡的执行蛋白，但尚未发现与铜死相对应的执行蛋白。铜死亡的诱导与细胞内铜离子的积累密切相关，而这些铜离子通过铜离子载体从外源性来源被转运进入细胞。多种铜离子载体，例如 Elesclomol（ES）和双硫仑（DSF），已进入临床前试验阶段，接受持续 DSF 治疗的患者癌症相关死亡风险显著降低；ES 联合紫杉醇可增强紫杉醇的抗癌效果。尽管通过将细胞外铜离子转运至细胞内来诱导铜死亡在肿瘤治疗中具有潜力，但其伴随的副作用也不容忽视。

细胞内铜的生理浓度受到精细调控，并维持在相对较低的水平，铜稳态的破坏会导致病理状态，例如遗传疾病威尔逊病（Wilson disease）是由于铜转运蛋白 ATP7B 发生突变所致，该蛋白介导细胞内过量铜的排出。抑制谷胱甘肽（GSH）的合成或降低金属硫蛋白的含量（两者均为细胞内铜螯合剂），会使细胞对铜死亡更加敏感。血红素缺乏通过破坏急性髓系白血病（AML）细胞中的铜伴侣系统而诱导铜死亡。然而，在生理或病理条件下，诱导铜死亡的具体机制在很大程度上仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队首次鉴定出肌球蛋白重链-9（MYH9）是一种铜死亡执行蛋白。二氢硫辛酰胺-S-乙酰转移酶（DLAT）介导的 MYH9 蛋白的乙酰化修饰，增强了铜离子与 MYH9 蛋白的结合，诱导 MYH9 蛋白多聚，从而破坏肌动蛋白细胞骨架，最终并致细胞发生铜死亡。

研究团队进一步鉴定出，化合物 HThPA 是一种新型的铜死亡诱导剂，这也是首个非铜离子载体类的铜死亡诱导剂，与铜离子载体类诱导剂不同，它并非通过转运外源铜以提高细胞内铜水平，而是通过耗竭谷胱甘肽（GSH）释放细胞内源铜，提高游离铜水平，最终诱导 MYH9 蛋白多聚和铜死亡，其还能够在耐药肿瘤中触发铜死亡。耐药肿瘤细胞和临床样本中的铜水平较高，这增加了 HThPA 诱导铜死亡的可能性。