Nature Cancer：浙江大学许大千团队等通过靶向缬氨酸代谢和铁死亡，克服胰腺癌化疗耐药性

发布时间：2026-09-15来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的 95% 以上。胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，由于生存率低、预后差，胰腺癌也被称为“癌中之王”。

新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）在胰腺导管腺癌（PDAC）中的疗效有限，凸显了开发新型联合治疗策略以及深入理解耐药性代谢决定因素的必要性。

2026 年 9 月 11 日，浙江大学许大千教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘通教授、南京医科大学钱旭教授、电子科技大学附属医院·四川省人民医院许川教授、浙江大学医学院附属第二医院丁元教授作为共同通讯作者，在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：MMSDH facilitates ACSL4 propionylation to counteract ferroptosis upon hypoxia and impairs PDAC chemotherapy efficacy 的研究论文。

该研究发现了一条代谢信号通路，该通路通过抑制铁死亡使胰腺癌细胞得以在化疗中存活——缺氧 → 诱导 MMSDH 乳酰化修饰 → 促进 ACSL4 丙酰化修饰 → 促进 ACSL4 降解 → 抑制铁死亡 → 导致化疗耐药。而靶向缬氨酸降解酶 MMSDH 可逆转胰腺癌的化疗耐药性，有望成为针对难治性肿瘤联合治疗策略中的潜在组成部分。

在这项新研究中，研究团队发现，一种参与缬氨酸分解代谢的酶——甲基丙二酰半醛脱氢酶（MMSDH），是广谱抗癌化疗药物吉西他滨（Gemcitabine，GC）耐药的关键驱动因子。

缺氧可诱导 GCN5 介导的 MMSDH 蛋白在 K113 位点的乳酰化修饰（lactylation）。乳酰化修饰的 MMSDH 与 ACSL4 相互作用，生成丙酰辅酶A（propionyl-CoA），从而促进 KAT8 介导的 ACSL4 蛋白在 K606 位点的丙酰化修饰（propionylation），该修饰增强了 ACSL4 与 HSC70 的结合，通过分子伴侣介导的自噬促进了 ACSL4 的降解。

关键的是，这种由 MMSDH 介导的 ACSL4 丙酰化修饰与患者体内 ACSL4 水平降低及对新辅助化疗响应差密切相关。而 ACSL4 作为一种脂质代谢酶，能够促进铁死亡。

研究团队进一步证实，将饮食中限制缬氨酸摄入与吉西他滨联用，可协同诱导铁死亡并抑制肿瘤生长。阻断 MMSDH-K113 的乳酰化修饰，则会破坏该信号轴，增强吉西他滨诱导的铁死亡，抑制肿瘤进展。

总的来说，这些发现揭示了一种此前未知的通过缬氨酸代谢和 ACSL4 调控来逃逸铁死亡的机制，表明 GCN5-MMSDH-ACSL4 信号轴可作为增强胰腺导管腺癌（PDAC）化疗敏感性的治疗靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01236-w

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