小核酸 III期失败，真正该担心的不是靶点错了

发布时间：2026-09-15来源：药事纵横

近日，诺华公布 pelacarsen III 期 Lp(a)HORIZON 研究顶线结果：主要终点未达到。

这不是一个普通的 III 期失败。

脂蛋白(a)，也就是 Lp(a)，长期被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要遗传性危险因素。和 LDL-C 不同，Lp(a) 水平很大程度由 LPA 基因决定，饮食和生活方式对它影响有限。大量流行病学、孟德尔随机化和遗传学研究都提示，高 Lp(a) 与冠心病、卒中、外周动脉疾病以及钙化性主动脉瓣狭窄风险升高有关。

过去缺少能够真正把 Lp(a) 大幅降下来的药，Pelacarsen 的出现改变了这一点。

Pelacarsen 是一款靶向 LPA mRNA 的GalNAc-ASO，通过抑制肝脏 apo(a) 合成降低循环Lp(a)。II 期研究中，高剂量下 Lp(a) 降幅可以接近 80%，因此它成为第一款真正进入大型心血管结局试验的 Lp(a) 靶向药物。

Lp(a)HORIZON 共纳入 8,323 名已有心血管疾病、且 Lp(a) 升高的患者，pelacarsen 采用每月一次皮下注射，主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和紧急冠脉血运重建组成的 4P-MACE。

HORIZON是首个检验"药理性降低Lp(a)能否减少心血管事件"的心血管结局试验。结果是,Lp(a)降下来了,主要终点却未达到——这正是HORIZON意义超越单一分子成败的原因。

Pelacarsen几乎具备"好靶点"的全部条件:遗传学证据强、疾病关联明确、靶器官清楚,药物也确实命中靶点,早期biomarker数据同样漂亮,但这些条件并未自动兑现为III期成功。

真正值得讨论的,是药物研发中常被忽视的一点:某因素能致病,不代表疾病已经形成后再消除它,就能在几年内逆转结局。

遗传学证明的是因果，不是可逆

Lp(a) 是一个遗传学证据很强的心血管风险因素。

一个人如果由于遗传原因，几十年都处在较低的 Lp(a) 暴露水平，其冠心病风险也相应更低。孟德尔随机化、人群研究以及大量遗传学数据，都支持这种因果关系。

但 HORIZON 试验里的患者平均接近 60 岁，而且已经发生过心肌梗死、卒中或外周动脉疾病。他们不是“避免几十年高 Lp(a) 暴露”，而是在经历了几十年暴露之后，再用药物把 Lp(a) 降下来。

所以遗传学回答的是：如果一开始就没有这么高的Lp(a)，疾病风险会不会下降？

而临床试验回答的是：疾病已经发展到今天，现在降低Lp(a)，还有多少风险能够被逆转？

前者是Causality，因果性。后者是Reversibility，可逆性。

HORIZON 并没有明显动摇前者，却给后者打了一个很大的问号，这可能是这次试验最重要的信息。

大慢病研发存在一个“时间压缩”问题

很多慢病研发都面临同样的问题。动脉粥样硬化不是三五年形成的，患者从年轻时开始暴露于高 LDL-C、高血压、吸烟、高 Lp(a) 等风险因素，几十年后才出现斑块、血管重构、钙化甚至临床事件。

但一项 III 期试验通常只有几年时间，这实际上是在做一件非常困难的事：试图用几年的药物治疗，压缩复制几十年遗传低暴露产生的临床收益。

这就是慢病研发里的“时间压缩”。

如果一个靶点主要作用于疾病早期，那么等患者已经出现明显器质性病变后再干预，效果自然可能变弱。

比如降低某个风险因素可以减少新的斑块形成，却未必能快速逆转已经存在的斑块；可以减少新的炎症刺激，却未必能消除已经形成的血管钙化。

这时候，即使 biomarker 降得非常漂亮，几年内能够转化出来的临床获益仍然可能有限。

因此，HORIZON 阴性之后，更值得关注的问题是：Lp(a)所贡献的心血管风险中，到底有多少是短期可逆的？

目前这个问题还没有明确答案。

怎么看下一代 siRNA

HORIZON 之后，市场很容易把希望转向 olpasiran、lepodisiran 等长效 siRNA。

理由很直接，pelacarsen 大约可以把 Lp(a) 降低八成，而新一代 siRNA 可以把降幅进一步推到 90%甚至 95%以上，同时维持更长时间。

这当然是重要优势，但如果简单理解为“80%不够，那就做到95%”，可能还是低估了问题，因为下一代 siRNA 实际上同时在验证两个假说。

第一个是强度假说，HORIZON 失败，是因为 Lp(a) 降得还不够深。如果进一步把残余 Lp(a) 压到极低水平，就能看到 MACE 获益。

第二个则是可逆性假说，即使把 Lp(a) 压到很低，对于已经存在明确 ASCVD 的患者，几年内究竟还有多少事件能够被阻止？

如果未来的 siRNA III 期成功，前一个解释会得到很强支持：Lp(a) 靶点没有问题，pelacarsen 只是没有进入足够强的药理区间。

但如果更深、更持久的 Lp(a) 抑制仍然无法带来明显的硬终点获益，那么行业真正需要重新评估的，就不再是ASO 和 siRNA 谁更好，而是：Lp(a)究竟是不是一个适合在晚期二级预防患者中进行短中期药物干预的靶点。

未来慢病立项，应该增加一个“可逆性风险”

现在新药立项越来越重视人类遗传学，相比单纯依赖动物模型或者通路推演，有人类遗传学支持的靶点，显然更值得做。

但如果只从遗传学走到“靶点成立”，中间仍然缺了一层。

一个慢病靶点至少应该拆成三个问题：Causality：这个靶点是否真的参与疾病发生？Reversibility：疾病形成以后，干预这个靶点还能逆转多少风险？Trialability：这种逆转能否在一个现实可行的临床试验周期内被观察到？

这三个问题不能混为一谈。有些靶点因果关系很强，但更适合一级预防；有些靶点在疾病早期作用很大，到了晚期作用明显下降；还有一些靶点确实能够改变疾病，只是需要十年甚至更长时间才能体现收益。

这些靶点在生物学上可能都是“正确的”，但在药物研发意义上，却可能是完全不同的资产。

所以未来做大慢病项目时，除了传统的 target risk、safety risk、delivery risk，还应该重点关注，这个项目有没有reversibility risk？等我们真正开始给患者用药的时候，是不是已经太晚了？

HORIZON 真正留下的问题

从这个角度看，Pelacarsen 的失败并没有简单证明 Lp(a) 错了。

它反而暴露出一个更普遍的问题，现代药物研发越来越擅长找到疾病的“原因”，却未必同样擅长判断这个原因在什么时候还值得干预。

这对心血管成立，对阿尔茨海默病、慢性肾病、纤维化甚至很多代谢病同样成立。

疾病发生机制和治疗窗口，本来就是两个问题。而在大慢病里，后者有时比前者更重要。

因此，接下来 Lp(a) 赛道最值得看的，并不只是哪个分子把 Lp(a) 降得更低。真正需要回答的是，一个几十年累积形成的风险，我们究竟能够用几年时间逆转多少？

如果这个问题回答不清楚，再漂亮的 biomarker，也可能只是一个漂亮的 biomarker。

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