Nature Aging：绘制衰老人类大脑的大规模微蛋白图谱

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

健康认知衰老的分子机制目前尚未完全阐明。对死后人类大脑进行的多组学研究提供了关键见解，但这些研究依赖于不包含小开放阅读框（smORF）的参考基因组数据库，当这些 smORF 被转录和翻译时，可编码短肽，通常被称为微蛋白（microprotein，通常由 100-150 个氨基酸组成）。由于一直以来的忽视，微蛋白及其编码基因在基于组学的神经生物学研究中仍基本未被探索。

2026 年 9 月 14 日，索尔克研究所的研究人员在 Nature Aging 期刊发表了题为：A microprotein atlas of the human frontal cortex in Alzheimer’s disease 的研究论文。

长期以来，微蛋白在参考蛋白质组中几乎未被收录，也一直被忽视于大脑和衰老研究领域。该研究在衰老人类大脑中鉴定了 1067 种此前未知的微蛋白，其中包括一种由 MKKS 基因编码的微蛋白——micro-MKKS63，该蛋白在阿尔茨海默病（AD）患者中表达降低，并可调控小胶质细胞的能量生成。

理解神经退行性病变的分子基础，需要全面掌握基因组编码蛋白质的输出图谱。尽管人类大脑中翻译了数千个小开放阅读框（smORF），但其编码的微蛋白（≤150 个氨基酸）在蛋白质组学层面的证据，仍十分有限。

在这项最新研究中，研究团队构建了一个大脑微蛋白图谱，整合了 600 多个死后额叶皮层样本（包括阿尔茨海默病患者和非患者）的转录组学、质谱分析以及深度学习预测的质谱数据。研究团队鉴定出了 1067 种未收录于已审 UniProtKB 条目中的微蛋白，并获得了高置信度的质谱支持。其中一部分微蛋白在阿尔茨海默病患者中表现出差异表达，且与同一位点上注释的主要 ORF 无关。

其中，MKKS 基因表达的一个 smORF 编码一种由 63 个氨基酸组成的微蛋白——micro-MKKS63，该微蛋白是该位点的主要翻译产物，其在阿尔茨海默病患者中表达下调。研究团队进一步解释，该微蛋白的缺失会损害小胶质细胞的线粒体呼吸功能，提示了其在小胶质细胞生物能量代谢中的作用。

总的来说，该图谱扩展了已知的大脑蛋白组，为研究衰老和神经退行性疾病中的微蛋白提供了重要资源。

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01207-x

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