从新冠疫苗到癌症疫苗：mRNA个体化新抗原疗法首获III期双终点阳性

发布时间：2026-09-17来源：药事纵横

2026年8月19日，默沙东与Moderna联合宣布，其个体化mRNA癌症疫苗Intismeran（mRNA-4157/V940）在III期临床试验中取得阳性结果。该联合方案在完全切除的IIB–IV期皮肤黑色素瘤患者辅助治疗中，同时达到无复发生存期（RFS）主要终点和无远处转移生存期（DMFS）关键次要终点。这是全球首个在III期框架下获得阳性证据的个体化新抗原疗法，消息公布当日，Moderna和默沙东股价一度飙升。意味着mRNA技术在肿瘤治疗领域的应用的里程碑。

mRNA肿瘤疫苗

与预防传染病的传统疫苗不同，mRNA肿瘤疫苗是治疗性的。它并不阻止癌症发生，而是在患者手术切除肿瘤后，激活免疫系统去清除体内可能残留的微小癌细胞，从而降低复发和转移的风险。

它的制备流程分为三个环节。首先是测序与筛选：对患者的肿瘤组织和正常组织进行全外显子组测序，通过比对找出肿瘤特有的体细胞突变，再经MHC亲和力预测算法从中筛选出最具免疫原性的新抗原序列。将筛选出的新抗原编码序列整合至一条mRNA分子中。mRNA被包裹于脂质纳米颗粒中，经注射后进入抗原呈递细胞，翻译成新抗原蛋白，通过MHC分子呈递于细胞表面，激活CD8+细胞毒性T细胞和CD4+辅助性T细胞，形成针对肿瘤的多克隆免疫应答。

Intismeran的临床突破

Intismeran是目前进展最快的个体化mRNA癌症疫苗。

在II期KEYNOTE-942研究中，157例高危III/IV期黑色素瘤术后患者被随机分配接受Intismeran联合K药或K药单药治疗。2026年ASCO大会上公布的5年随访数据显示，联合治疗组的复发或死亡风险降低了49%，远处转移或死亡风险降低了59%。应答者的中位无复发生存期尚未达到，而非应答者仅为13.4个月。联合治疗组患者体内新扩增的T细胞克隆数量是单药组的两倍，且这些新克隆数量与更长的无复发生存期直接相关，从机制层面证实了疫苗确实在“训练”免疫系统。

INTerpath-001是一项随机、双盲、全球多中心III期临床试验，入组1137例已接受根治性手术的高危皮肤黑色素瘤患者（分期IIB至IV期）。受试者按2:1比例分组，联合组接受intismeran联合帕博利珠单抗（Keytruda），对照组接受帕博利珠单抗单药治疗，疗程持续至疾病进展、出现严重不良反应或完成约56周治疗周期。预设期中分析显示，联合治疗组在RFS与DMFS上均取得具有统计学意义和临床意义的改善。总生存期（OS）数据尚未成熟，研究将继续随访评估。安全性方面，联合用药的不良反应谱与此前II期研究一致，未发现新的安全隐患。

其他mRNA肿瘤疫苗

在mRNA肿瘤疫苗这条赛道上，还有多款产品正在不同癌种中推进，其中最值得关注的是BioNTech公司的BNT122。

BNT122与Intismeran理念相同，也是一款个体化新抗原疫苗，最多可为每位患者编码20种新抗原。最引人注目的是针对胰腺导管腺癌的研究。胰腺癌术后复发率极高，长期以来几乎没有任何有效的辅助治疗手段。在一项I期探索性观察试验中，接受BNT122治疗的部分患者在术后长达六年的随访中，体内仍可检测到针对肿瘤新抗原的T细胞应答，且这些患者的复发时间晚于未产生免疫应答的患者，首次在胰腺癌中证实了个体化mRNA疫苗诱导长期免疫记忆的可行性。在乳腺癌领域，BNT122同样展现了潜力。一项发表在《自然》杂志上的研究显示，接受个体化新抗原疫苗治疗的14例三阴性乳腺癌患者中，有11例在长达六年的随访期内保持无复发状态。

除了个体化新抗原疫苗，还有一类“现货型”mRNA疫苗，靶向的是在多名患者中共同存在的肿瘤抗原，因此可以提前生产、随时使用。例如BioNTech的BNT113，它靶向由HPV16病毒产生的E6/E7癌蛋白，用于治疗HPV16阳性的头颈部鳞状细胞癌。头颈部鳞癌患者在接受标准治疗后复发率高，BNT113已进入全球II期临床试验，探索能否为这一患者群体带来新的治疗选择。Moderna也在开发类似的“现货型”产品mRNA-4359，靶向在多种实体瘤中表达的抗原，目前正在进行针对黑色素瘤和非小细胞肺癌的II期试验。

还有一种颇具探索性的技术方向，将mRNA与树突状细胞疗法相结合。这类疫苗先从患者体内提取树突状细胞，在体外用编码肿瘤抗原的mRNA进行“训练”，再回输到患者体内。虽然这种方法制备复杂、成本高昂，限制了其大规模应用，但在一些难治性癌症中显示了独特价值。例如，一项针对胶质母细胞瘤的研究，使用编码病毒抗原的mRNA来“训练”树突状细胞，部分患者观察到了长期免疫记忆和生存获益。

前景与挑战

对默沙东来说，Intismeran的意义远超单一适应症。2026年上半年，K药销售额占默沙东总营收的49.9%，而K药的核心专利将于2028年到期。mRNA疫苗+K药的联合方案提供了一条特殊护城河：生物类似药可以复刻K药分子，但无法复制整套联合疗法的临床证据和技术壁垒。测序算法和定制化生产流程构成难以逾越的专利屏障。在适应症拓展上，除黑色素瘤外，默沙东与Moderna已启动INTerpath临床开发平台，涵盖9项II/III期研究，涉及非小细胞肺癌、膀胱癌、肾细胞癌等。

不过挑战同样突出。“一人一药”的个体化模式对监管体系提出了全新考验，现行药品监管框架主要针对“批量生产-批量审批”模式，个性化疫苗需要建立全新的“一对一”审批和质控路径。生产周期方面，Moderna正建设全球首个个体化mRNA疗法专属生产基地，目标将交付周期从6周压缩至2周。成本方面，根据2024年Leerink分析师的模型估算，仅Intismeran这一款疫苗的批发采购成本就可能高达47.5万美元（约合318万人民币）。该疫苗并非单独使用，必须与昂贵的PD-1抑制剂K药联用。若叠加K药的治疗费用，一个完整疗程的药品总价可能逼近69.6万美元（约合466万人民币），接近甚至超过现有CAR-T疗法的费用。如何建立个体化肿瘤治疗产品的医保支付机制，是各国面临的共同课题。

参考文献：

Merck and Moderna Announce Phase 3 INTerpath-001 Trial of Intismeran Autogene Plus KEYTRUDA® Met Endpoints of RFS and DMFS in Patients With Completely Resected Stage IIB-IV Melanoma.Merck News, August 19, 2026.

2.Li H, van der Merwe PA, Sivakumar S. Biomarkers of response to PD-1 pathway blockade.British Journal of Cancer. 2022;126:1663-1675.

3.Balachandran VP, et al. Phase I trial of individualized neoantigen therapy autogene cevumeran (BNT122) in resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Nature. 2025.

4.BioNTech Receives FDA Fast Track Designation for mRNA Cancer Immunotherapy Candidate BNT113 in HPV16+ Head and Neck Cancer. BioNTech Press Release. January 21, 2026

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