减脂又增肌！这些新疗法正在怎么做？

从“保肌”到“增肌”，新一代疗法如何发挥作用？

骨骼肌并非一个静止的组织。蛋白质合成与降解、肌肉生长信号、能量代谢以及神经肌肉活动等多种机制，共同决定着骨骼肌的质量和功能。也正因为如此，在减脂的同时实现保肌或增肌，并不存在唯一的药物设计策略。

目前研究较为深入的一条路径，是解除肌肉生长自身的“刹车”。

肌肉生长抑制素（myostatin）是转化生长因子β（TGF-β）超家族成员，也是骨骼肌生长的重要负向调控因子。当肌肉生长抑制素与相应受体结合后，会激活一系列下游信号，限制肌肉生长。因此，通过抑制肌肉生长抑制素或激活素（activin）介导的信号传导，有望减少对肌肉生长的抑制，从而保存甚至增加骨骼肌。

刚刚获得FDA批准的apitegromab正是这一思路的代表。该药可选择性结合肌肉生长抑制素前体并抑制其激活。此次在SMA领域获批，也为直接靶向肌肉生物学的治疗策略在神经肌肉疾病中的临床应用提供了新的验证。而在肥胖领域，研究人员进一步提出了另一个问题：如果在使用强效减重药物的同时抑制肌肉生长抑制素，能否让减掉的体重更多来自脂肪，并尽可能保存瘦体重？

今年发表于Nature Medicine的2期EMBRAZE研究对此进行了概念验证。102例超重或肥胖成人按1：1随机接受替尔泊肽联合apitegromab或替尔泊肽联合安慰剂治疗。24周时，两组总体体重下降幅度接近，与安慰剂组相比，apitegromab组少损失1.9 kg瘦体重，相当于瘦体重损失相对减少54.9%。这项研究提示，在肠促胰素类药物基础上直接调节肌肉生物学，可能成为改善减重过程中体成分的一种思路。

再生元（Regeneron）的在研疗法trevogrumab是另一款靶向肌肉生长抑制素的抗体。2期COURAGE临床试验的26周结果显示，在司美格鲁肽（semaglutide）基础上加入trevogrumab后，瘦体重损失约减少一半。

类似的研究还在围绕肌肉生长抑制素和激活素信号通路的不同节点展开。例如，ActRIIA和ActRIIB是肌肉生长抑制素、激活素等多种TGF-β超家族配体的重要受体。阻断这一受体通路，可以同时影响脂肪组织和骨骼肌。

今年3月发表于Nature Medicine的2期BELIEVE临床试验就采用了这一策略。研究评估了礼来（Eli Lilly and Company）开发的靶向ActRIIA/ActRIIB的抗体bimagrumab单独或联合司美格鲁肽治疗肥胖的效果。48周时，高剂量bimagrumab（30 mg/kg）联合司美格鲁肽（2.4 mg）组患者体重较基线下降17.8 kg，体重下降中92.3%来自脂肪量减少；同时，该联合治疗组的瘦体重下降幅度显著低于司美格鲁肽2.4 mg组。上述结果提示，通过同时调节脂肪组织和骨骼肌相关信号，有望进一步改善减重过程中的体成分。

除了肌肉生长抑制素或激活素，还有哪些“增肌”思路？

靶向肌肉生长抑制素和激活素的研发策略主要是解除肌肉生长的负向调控，而另一类思路则是直接促进肌肉的合成代谢。

选择性雄激素受体调节剂（SARM）就是其中的代表。雄激素受体信号与肌肉蛋白合成密切相关，但传统雄激素治疗可能伴随其他组织相关作用。SARM的设计目标，是更加选择性地激活骨骼肌等组织中的雄激素受体，从而促进合成代谢。

Veru公司开发的enobosarm就是一款口服SARM，目前正在探索与司美格鲁肽联合用于肥胖治疗。此前完成的2b期QUALITY研究公布了积极的顶线结果。在接受enobosarm联合司美格鲁肽治疗的全部患者中，与安慰剂联合司美格鲁肽组相比，第16周时enobosarm联合治疗组患者全身瘦体重的下降幅度显著减少，相对减少71%（p=0.002）。其中，enobosarm 3 mg剂量组显示出更明显的瘦体重保存效果，瘦体重损失平均相对减少超过99%（p<0.001）。

在此基础上，一项新的2b期PLATEAU研究正在65岁及以上肥胖人群中进一步评估enobosarm与司美格鲁肽联合治疗。该研究已于2026年7月完成239例受试者入组，除总体重和体成分外，还将评价爬楼测试、活动能力、骨密度以及患者报告的身体功能等终点，预计于2027年第一季度公布中期分析结果。

图片来源：123RF

另一条新路径则是直接从肌肉和全身代谢调节入手。

今年8月，罗氏（Roche）集团成员基因泰克（Genentech）与韩美医药（Hanmi Pharmaceutical）就HM17321达成除韩国外的全球独家许可协议，协议潜在总额最高达23亿美元。HM17321是一款长效尿皮质素2（urocortin-2，UCN2）类似物，目前正在美国开展1期临床研究。

HM17321的机制与肌肉生长抑制素信号通路明显不同。它通过选择性激活促肾上腺皮质激素释放因子2型受体（CRF2），直接影响骨骼肌和代谢相关信号。

韩美医药公布的临床前研究显示，HM17321在肥胖动物模型中不仅能够减少脂肪量，还可增加瘦体重，并显示出促进肌肉肥大以及改善肌肉代谢和功能的潜力。相关研究提示，这一作用可能与mTOR等调控肌肉生长和蛋白质合成的信号有关。值得注意的是，这类机制所追求的目标已经不仅是抵消减重过程中的瘦体重下降，而是探索能否同时实现“减脂”和“增肌”。

除了直接促进肌肉合成或调节肌肉代谢，研究人员还在尝试从脂肪组织和全身能量稳态入手，改善减重过程中的体成分。RNA干扰（RNAi）疗法就是其中一类值得关注的新探索。

Arrowhead Pharmaceuticals正在开发两款用于肥胖治疗的RNAi疗法：ARO-INHBE通过降低肝脏中INHBE的表达，减少其编码产物激活素E（activin E）的产生；ARO-ALK7则靶向脂肪组织中的ACVR1C基因，降低激活素受体样激酶7（ALK7）的表达。激活素E/ALK7信号参与脂肪组织的能量稳态和脂质储存，因此，这类疗法并非直接促进骨骼肌生长，而是希望通过增强脂肪动员、改善脂肪组织代谢，使减重更多来自脂肪。

两款候选药物均已进入早期临床研究。Arrowhead于2026年公布的中期临床数据显示，ARO-INHBE单药治疗在降低内脏脂肪等指标的同时，还显示出瘦体组织增加的信号；ARO-ALK7也已在人体研究中实现对脂肪细胞中ACVR1C mRNA的明显敲低。

Alnylam Pharmaceuticals也在沿着类似的生物学路径开发RNAi疗法。其首款脂肪组织靶向RNAi候选药物ALN-2232通过沉默ACVR1C降低ALK7表达，已于2026年进入1期临床研究，并计划于2026年下半年公布1期临床试验数据；另一款靶向INHBE的ALN-6222也已启动1期临床试验。

这些项目分别从肌肉生长信号、合成代谢以及脂肪组织能量稳态等不同环节切入，但关注的问题是一致的：如何让减重更多来自脂肪，同时尽可能保存甚至增加具有生理功能的瘦体重。

从体成分到肌肉功能，多维评价助力新机制疗法开发

随着越来越多保肌和增肌机制进入临床研究，另一个问题也随之变得重要：如果一款疗法让瘦体重或肌肉体积增加了，这是否已经足以说明它达到了预期目标？

答案可能没有这么简单。

双能X线吸收法（DXA）等技术能够测量脂肪量和瘦体重；在临床前研究中，还可以进一步测量骨骼肌重量、骨骼肌指数以及肌纤维横截面积。这些指标能够回答“肌肉有没有保存或增加”。

但肌肉量的保存或增加，并不必然意味着肌力或身体功能同步改善。

这一点在肌肉生长抑制素和激活素通路过去的开发经验中已经有所体现。一些临床研究曾观察到瘦体重或肌肉体积增加，但肌力、步行能力等功能指标并不总是出现同步改善。这提示，肌肉量和肌肉功能属于相互关联、但不可相互替代的评价维度。

这种认识也已经反映在肌少症领域。欧洲老年人肌少症工作组发布的EWGSOP2共识将肌肉力量置于更加核心的位置：低肌力用于识别可能存在的肌少症，低肌肉数量或质量用于确认诊断，而身体功能下降则用于判断严重程度。

随着保肌和增肌药物作用机制日益多元，相应的临床前评价也需要根据不同机制回答更具体的问题。

例如，在一项研究中，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）的研究人员评估了司美格鲁肽与一款apelin受体（APJ）激动剂联合使用的效果。结果显示，该联合疗法显著促进脂肪减少，同时保存了肌肉量。尽管绝对肌肉量没有显著变化，但由于总体重下降，瘦体重占总体重的比例有所增加。这表明，联合治疗能够在促进脂肪减少的同时，尽可能减少肌肉流失。

为了评估保留下来的肌肉是否具有功能，研究人员开展了肌肉功能和行为学检测，其中包括悬挂实验（wire hang test），这是啮齿类动物肌肉力量和耐力的标准评价方法之一。结果显示，该联合疗法不仅保存了肌肉量，也确保了保留下来的肌肉具有相应功能，这与“减重同时保肌”的理念一致。

然而，传统行为学检测可能受到个体间差异和操作者相关因素的影响，从而导致数据不一致。此外，由于肥胖个体的身体活动水平往往下降，因此评估减重药物对肌肉功能的影响也具有一定挑战。

为克服这些局限，WuXi Biology采用了更加精细且客观的方法，利用电生理平台监测肌纤维特征的变化并量化肌肉应力。该方法能够对肌肉功能和药物疗效进行更加全面、准确的评价。

目前，围绕“减脂保肌”和“减脂增肌”的药物开发已经出现多种思路，有的直接作用于肌肉生长信号，有的促进合成代谢，也有一些从脂肪组织和能量代谢入手。随着相关项目逐步进入临床研究，研发关注点也在发生变化。体重下降多少固然重要，但减掉的是否主要是脂肪、肌肉是否得到保存，以及这些变化能否真正改善身体功能，同样值得关注。

未来，随着对肌肉生物学和代谢调控机制的认识不断加深，如何在减脂的同时更好地保存甚至改善骨骼肌的质量与功能，仍将是这一领域值得持续探索的问题。

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