达健生物首席科学家邵建永教授：如何认识并科学应用癌症早筛早诊标志物？

2026年8月21日至22日，第三届甲基化技术创新与应用发展论坛暨第四届伴随诊断（CDx）与液体活检合作峰会在苏州狮山国际会议中心举行。本次大会汇聚了企业家、科学家与临床专家，共同探讨伴随诊断与液体活检技术的创新应用及产业发展。广州达健生物科技有限公司首席科学家、海南省肿瘤医院副院长邵建永教授受邀出席，并发表了题为“如何认识并科学应用癌症早筛早诊标志物？——甲基化·多样本·多组学·AI，共筑肿瘤早筛‘满园春色’”的主题演讲。

一、癌症早筛：关乎“无症状健康人群”的科学命题

邵建永教授开篇即点明肿瘤早筛的核心定义——在出现症状前，通过检测发现早期或癌前病变。他指出，中国每年新发癌症患者达515万，15至49岁人群占比达28%，而早诊断率仅23%，远低于发达国家的67%。根据《“健康中国2030”规划纲要》，计划到2030年将重点癌症早诊率提升至70%以上。Markov模型研究显示，结直肠癌筛查每投入1元可回报4.2元，早筛兼具显著的临床价值与卫生经济学意义。

然而，面向无症状健康人群的早筛面临着多重挑战：技术上，ctDNA丰度低、克隆性造血干扰、肿瘤异质性等问题突出；临床层面，需平衡灵敏度、特异性、PPV与NPV，防范过度诊断风险；商业化方面，成本高昂、支付方接受度以及LDT与IVD路径选择均是现实难题。

邵教授特别引用了FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur的观点，强调早筛必须回答两个根本问题：“能多早发现癌症？如何证明这能拯救生命？”这一判断深刻揭示了早筛产品从技术验证到临床效用的关键跨越。

二、监管框架日趋完善：为早筛产品指明方向

邵建永教授系统梳理了近年来中国癌症早筛监管政策的重大进展。2025年9月28日公布的《生物医学新技术临床研究与转化管理条例》，于2026年5月1日起施行，标志着我国在生物医学新技术治理领域初步确立了“医疗技术”与“药品/医疗器械”双轨并行的监管框架。同年8月21日，《癌症筛查体外诊断试剂注册审查指导原则》正式落地，明确提倡积极预防、推进早发现早诊断，删除了对“其他癌种”的描述限制，解绑了“符合流行病学的要求”，使监管框架明确允许性能指标差异化，多癌种联合筛查产品从逐步推进转向以临床需求为导向。

邵教授特别提醒，早筛产品面向无症状健康人群，具有“三重风险放大效应”：假阳性导致健康人心理创伤与医疗资源挤占；假阴性带来延误诊断的法律风险；过度诊断则造成无效治疗成本。因此，审评核心指标的优先级应为：PPV > 特异性 > 灵敏度。他以PPV在低患病率下的衰减模型为例，阐释了为何在健康人群中高特异性至关重要。

三、甲基化：新一代肿瘤标志物的“利器”

作为深耕分子病理学30余年的权威专家，邵建永教授详细阐述了DNA甲基化作为肿瘤标志物的独特优势。他指出，甲基化是肿瘤发生的早期事件，早于基因突变，因而具备早期诊断的天然优势。研究表明，甲基化在I期肿瘤中的检出率比突变高2倍。同时，甲基化模式具有组织特异性，在25种癌种中保留起源组织特征，分类准确率超过85%。SHOX2在肺癌中特异性高甲基化，AUC达0.91。

邵教授进一步从三个维度阐释了甲基化的稳定性基石：

第一，DNA双螺旋结构赋予其先天稳定性，循环DNA在血液中半衰期约2小时，远长于RNA和蛋白质；

第二，甲基化是共价修饰，不可逆且无酶解自发脱落，CpG位点甲基化后受核小体紧密包裹，抵抗核酸酶降解；

第三，肿瘤特异性甲基化模式在肿瘤细胞克隆演化中是早期且稳定的事件，同一患者原发灶与转移灶甲基化谱高度一致（Pearson相关系数＞0.85）。

在临床性能方面，邵教授展示了甲基化标志物与传统标志物的对比数据：104例结直肠癌患者与130例息肉患者及60例健康对照的研究表明，甲基化标志物的准确度显著优于传统肿标及FIT/FOBT，联合检测可大幅度提高诊断灵敏度。

四、多标志物与多样本的协同

邵建永教授的核心观点是强调单一标志物的局限性。“甲基化不是万能钥匙，却是打开早筛大门的核心钥匙之一”。他提出“满园春色”的理念——肿瘤早筛的“森林生态”应由多类标志物与各型样本共同构成。

在标志物层面，甲基化擅长表观遗传早驱事件与组织溯源（PAX1/TWIST1/SHOX2），蛋白标志物（CEA/AFP/PSA）成本低、易存储，基因突变（KRAS/EGFR）可指导靶向治疗，片段组学与核小体定位可放大信号，CTC、外泌体与循环RNA则适合动态监测。

在样本层面，邵教授提出“病灶窗口”理念：血液适合ctDNA甲基化与突变检测，尿液适用于膀胱癌、前列腺癌无创诊断，粪便可用于结直肠癌肠道脱落细胞DNA检测，脱落细胞适用于宫颈、食管、支气管等部位，脑脊液则针对中枢神经肿瘤。“合理样本=更高信号、更低稀释”。

邵教授特别强调，甲基化标志物具有共性与特异性的双重特征。共性方面，抑癌基因启动子高甲基化（如APC、RASSF1A）在多种癌种中普遍存在，全局低甲基化导致基因组不稳定，这为泛癌早筛提供了可能。

GRAIL公司的Galleri测试通过检测50多种癌种的共用标志物，实现了99.5%的特异性。特异性方面，不同器官的胚胎发育表观遗传记忆赋予了甲基化组织溯源的能力——如肝癌特异性标志物SCAND3、Myo1g在血清cfDNA检测中，全队列灵敏度达92.2%，联合AFP可提升至97.6%；食管癌四基因组合对高级别异型增生和食管腺癌的敏感性达85.0%和90.8%；SOX1启动子高甲基化作为宫颈癌标志物，荟萃分析显示合并灵敏度0.85、特异度0.72、AUC达0.925；TWIST1甲基化在膀胱癌尿液中展现出突出的敏感性和特异性优势。

邵教授提出了科学利用甲基化标志物的三大原则：

场景适配——无症状健康人群应选择高特异性标志物以避免假阳性，高危人群应选择高灵敏度标志物以确保不漏诊，术后随访监测则应使用动态定量标志物；

分层递进——初筛用共性标志物进行泛癌预警，阳性者用特异性标志物锁定器官/亚型，最终以影像/活检金标准确认；

性能优先——在低患病率人群中，PPV优先于灵敏度，1例误诊的社会与心理成本远超漏检的概率权重。

五、AI赋能：从“技术灵敏度”走向“临床效用”

邵建永教授指出，甲基化技术虽已取得长足进步——ctDNA检测下限突破0.01%，多癌种早筛实现“一管血查多癌”——但“技术灵敏度≠临床效用”这一核心矛盾依然存在。单一甲基化Panel在极低丰度ctDNA下信号较弱，且受克隆性造血干扰。

人工智能的引入正在改变这一格局。邵教授介绍了中山大学医学院团队发表于《iScience》的突破性研究——名为Oncoder的深度学习工具，通过概率估计与可解释人工智能技术的创新整合，能够从背景噪音中极高精度地解析肿瘤来源的甲基化信号。即使在ctDNA含量低于0.1%的极端情况下，也能将预测误差降低30%。该模型在肝癌早期诊断中达到0.95的AUC，在I期肝癌中实现了73.86%的检出率。

邵教授展望了AI赋能甲基化早筛的未来范式：将甲基化与基因突变、片段组学、蛋白/外泌体融合为统一特征向量，通过可解释深度学习实现“信号解析—组织溯源—风险定性”一体化，真正将技术灵敏度转化为临床效用。

六、达健生物的实践：从单癌到全癌种

作为达健生物的首席科学家，邵建永教授分享了公司在甲基化早筛领域的产业化布局。截至目前，达健生物已完成多款产品的注册获批：膀胱癌Twist1甲基化检测、结直肠癌SDC2/NPY/FGF5/PDX1四基因粪便甲基化检测、食管癌ZNF154甲基化检测、肝癌SGIP1/SCAND3/MYO1G甲基化检测、宫颈癌SOX1甲基化检测。

在临床落地方面，达健生物的膀胱癌产品已中标299家医院，671家医院进院中，564家完成入院流程待招标，388家医院已通过性能验证，积累了5820例真实临床样本。产品临床验证性能优异：灵敏度96.5%、特异性94.3%、总符合率95.8%。

面向未来，邵教授介绍了达健的AI+战略：第一阶段已完成基于PCR平台的甲基化单癌种产品布局；第二阶段正在建立甲基化与临床多模态数据库，训练组织溯源与风险分层模型；第三阶段规划开发基于液体活检、甲基化与多标志物的AI辅助诊断系统，实现“一管血/一份样本→多癌种筛查+溯源+风险评估”一体化。AI融合模型预期将灵敏度提升10%至15%，特异性维持在95%以上，PPV在低患病率人群中提升2至3倍。

结语

邵建永教授在演讲最后提出了四个核心判断：第一，甲基化是优秀的早筛标志物，但须科学合理利用——利器亦可为双刃；第二，甲基化非唯一，多标志物与多样本协同方能实现早筛的“满园春色”；第三，AI模型将融合甲基化与各类优秀标志物，催生全新早筛技术，提升临床性能；第四，达健已落地第一阶段产品，未来将以AI+液体活检+甲基化+多标志物覆盖全癌种早筛，造福高风险人群。

正如邵教授所言，达健生物的使命是“让中国高风险人群享有早发现、早诊断、早治疗的公平机会”。在监管框架日趋完善、技术创新持续突破、AI赋能加速落地的多重驱动下，甲基化引领的肿瘤早筛“满园春色”正在成为中国癌症防控的新图景。