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数据库Nature重磅：在小鼠体内长出人类大脑！
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
基于人类干细胞的神经系统模型，有望揭示因脑组织难以获取而无法研究的人类大脑发育，阐明疾病机制，并发现物种间的进化差异。例如，将人类诱导多能干细胞（hiPSC）引导生成三维的人类干细胞来源的大脑类器官，可在体外重现大脑皮层神经发生和胶质细胞发生的部分过程，包括特化神经元细胞类型的顺序性生成。
将人类大脑类器官移植到新生大鼠的大脑后，人源神经元能够整合并加速成熟，为探索人类神经元的功能提供了机会，也可用于研究疾病和潜在疗法。然而，颅腔内的物理空间有限，以及与宿主大脑皮层在建立连接上的竞争，限制了人类大脑类器官在宿主体内的整合和应用。
2026 年 9 月 16 日，斯坦福大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice 的研究论文。
该研究构建了一种几乎完全缺失了大脑皮层的“无大脑皮层”小鼠模型，其大脑中存在一个巨大空腔，然后将人类大脑类器官移植到这种小鼠模型的大脑中，这些人类大脑类器官不仅存活下来，而且得以茁壮成长，并与小鼠大脑建立了功能性连接，甚至延伸至脊髓。 这种异种皮层化（Xenocortication）技术，将有助于利用人类神经元在环路和行为水平上获取读数，以研究神经发育、建立疾病模型以及开发疾病治疗手段。
研究团队表示，这种培养人类大脑组织的新方法，将加快对精神分裂症、癫痫、自闭症和脑瘫等疾病潜在生物学病因的研究。神经科学家们将能够更深入地了解神经发育障碍及妊娠期引发疾病的成因和机制，并测试可能用于纠正或预防这些疾病的方法。
大脑比任何其它器官都更为复杂，但活体人类大脑组织几乎无法获取，这限制了对人类大脑发育和功能的研究，而人类干细胞来源的神经模型正开始应对这一挑战。将大脑类器官移植到啮齿类动物大脑中，可实现对人类神经发育和神经回路功能的体内研究，同时还能对宿主动物的行为表型进行分析。
然而，空间限制以及与宿主神经回路的竞争，制约了神经类器官的整合，而这种整合对于疾病研究至关重要。
大脑类器官研究的局限
早在十多年前，Sergiu P. Pașca 等人就描述了如今被称为“类器官”（Organoid）的实验室 3D 培养物的创造过程，这些培养物类似于大脑的特定区域。他们将人类皮肤细胞转化为可分化为人体大多数细胞类型的干细胞，即 hiPSC，然后引导这些细胞形成自组织的大脑组织团块，其内部结构与大脑皮层中的神经回路极为相似。如今，研究人员已经能够生成广泛存在于发育中的人体神经系统中的多种大脑细胞类型。
此外，多种模拟不同脑区的大脑类器官可以并置在一起，促使它们之间发生相互作用，并使各自的神经元相互渗透，从而形成类似人类大脑的复杂信号通路。这些融合而成的多类器官组合体，被 Sergiu P. Pașca 命名为“类组装体”（Assembloid），可将三个甚至四个大脑类器官组合连接起来，以重现人体内驱动运动或感觉的神经回路。
这些研究的局限性也很明显——无法在培养皿中研究复杂的人类行为，此外，由于缺乏血液供应、免疫细胞浸润、感觉输入和运动输出的连接，以及某些细胞类型未能完全成熟，因此通过在体外培养的类器官或类组装体来研究神经发育障碍或人类大脑的一般过程所能获得的知识也受到限制。
那么，将人类大脑类器官整合到活体啮齿类动物的大脑中，尤其是当该大脑仍处于神经回路形成早期阶段时（例如新生大鼠），能否克服上述局限呢？
从培养皿到啮齿类动物大脑内
2022 年 10 月，Sergiu P. Pașca 团队在 Nature 期刊发表论文，首次将人类大脑类器官移植到新生大鼠的大脑中，发现类器官中的神经元发育情况远优于在培养皿中的效果。这些被移植的人类类器官直径只有大约 5 毫米，但在 6 个月后就已占据大鼠大脑半球的整整三分之一。移植 8 个月时，这些人类大脑类器官中的单个神经元，比那些未被移植、仍留在培养皿中培养、以相同方式和时间生成的人类大脑类器官中的神经元体积更大、电活动更活跃。这些移植的人类大脑类器官中的神经元展现出更为复杂的分支模式，并与周围的大鼠神经元整合，形成了功能性的脑回路。
这些移植的人类大脑类器官，携带类其来源的人类个体的遗传信息，从而能够用于研究疾病在大脑细胞和神经回路中的后续影响。
在这篇 2022 年的 Nature 论文中，Sergiu P. Pașca 团队将患有罕见且严重遗传病蒂莫西综合征的年轻患者的脑组织植入新生大鼠的大脑皮层区域，该疾病以重度自闭症以及对癫痫和精神分裂症的高度易感性为特征，他们成功锁定了这种疾病的一种分子缺陷——蒂莫西综合征患者来源的神经元具有异常高水平的包含外显子 8A 的 CACNA1C mRNA 剪接形式。
2024 年，Sergiu P. Pașca 团队在 Nature 期刊发表论文，该研究开发了一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，能够靶向并降低包含外显子 8A 的 CACNA1C mRNA，并在人类大脑类器官中进行测试。如今，该疗法正准备进入 1/2 期临床试验。
即便如此，这些人类大脑类器官仍存在局限性，例如，大鼠神经元的发育速度远快于人类神经元，而大脑空间有限，这导致移植的人类大脑类器官竞争不过大鼠自己的大脑，如何才能解除这种竞争呢？
无大脑皮层的小鼠
在这项最新研究中，Sergiu P. Pașca 团队想到了一种方法——培育出脑容量缩小的小鼠模型，从而给人类大脑类器官与小鼠大脑的整合留出空间。
具体来说，研究团队采用条件性基因敲除策略，在免疫缺陷型 SCID 背景下，特异性敲除了表达 Emx1 的细胞中的 Esco2 基因，从而构建了 Emx1-cre+/−Esco2fl/flPrkdcscid/scid 小鼠模型，这种小鼠无法生成原本负责形成大脑皮层中进化上较晚出现的新皮层以及其他某些大脑结构的“起始细胞”，最终培育出来的小鼠模型的大脑皮层以及与记忆形成密切相关的海马体大部分缺失，但它们仍能健康存活。
这种“无大脑皮层”小鼠在成年后，大脑中仅含有普通小鼠大脑皮层组织含量的 2%，从而留下了大量空间可被人类大脑皮层类器官占据。
乍看之下，这些“无大脑皮层”小鼠与普通小鼠似乎没什么区别，但它们确实表现出一些细微却可测量的行为特征——步态略显谨慎，可能反映出精细运动协调能力略有受损，以及对最近遇到的新环境更容易遗忘。此外，它们个体间的行为表现差异也比正常对照组小鼠更大，这表明大脑皮层在脑功能中具有稳定作用。
更完善的模型
研究团队将新生“无大脑皮层”小鼠作为接受者，用于移植人类大脑类器官。在培养出人类大脑类器官（来自已同意将其细胞移植到动物体内的健康人类供体）约 2 个月后，研究团队通过手术将这些人类大脑类器官（通常每个受体小鼠植入一个以上，每个人类大脑类器官大约含有约 10 万个细胞）移植到出生 2 天的“无大脑皮层”小鼠大脑中扩大的充满液体的腔隙内。
这些移植手术大多取得了成功，人类大脑类器官在“无大脑皮层”小鼠的大脑中存活并良好生长。移植 3 个月后，小鼠大脑皮层组织的体积超过 90% 为人类来源，人类神经元与小鼠神经元正在快速整合进神经回路中。
移植手术后 3-6 个月，这些移植了人类大脑类器官的异种皮层（Xenocortical）小在行为测试中的表现总体上与同龄正常小鼠相似。在一项验证概念的实验中，研究团队让这些小鼠暴露于 5 小时的低氧环境中，结果对它们源自人类大脑皮层的组织造成了严重损伤。缺氧后的异种皮层小鼠表现出难以维持稳定步态和平衡的问题，这与脑瘫儿童的症状十分相似。相比之下，正常小鼠和“无大脑皮层”小鼠几乎未受影响。
研究团队表示，弄清楚造成这种差异的原因，可能有助于揭示人类大脑组织对缺氧的敏感性，阐明脑瘫的发病机制，并为测试潜在治疗策略提供一个新平台。
发现稀有神经元类型
令人惊讶的是，异种皮层小鼠体内的人类大脑组织中检测到了一种特殊且极为稀有的神经元——纺锤体神经元（VEN），这类神经元具有多种独特之处：此前仅在死后人类大脑组织中被观察到，从未在体外培养中成功生成，也未曾在早期移植实验中出现在受体啮齿动物大脑中。它们极为稀有，仅占大脑皮层神经元总数的九万分之一。最初被认为仅存在于人类大脑中，如今已知在其他大脑发达且高度社会化的动物的大脑中同样存在（例如大猩猩、大象、海豚和鲸鱼）。在人类中，VEN 神经元位于前岛叶皮层和前扣带皮层，这两个脑区与社交意识和决策过程密切相关。它们的轴突可延伸至这些皮层区域之外，体积巨大——远大于大多数其他神经元，并具有独特的纺锤形外形。
VEN 神经元似乎在额颞叶痴呆中尤为脆弱，这是一种可能在中年发病的神经退行性疾病。在某些类型的疾病中，VEN 神经元会显著减少，早期症状可能包括社交行为和性格的改变，或语言障碍，通常在明显的记忆问题出现之前就已发生。
研究团队表示，VEN 神经元不能在实验室培养中产生。但它们却存在于异种皮层小鼠的人类大脑组织中，这意味着我们现在可以从健康人体中生成这种稀有神经元，并在活体且具有行为能力的动物身上进行研究，以更深入地了解它们的功能。或者可以从额颞叶痴呆或其他神经系统疾病患者的体内提取这种神经元，然后将它们移植到这些小鼠中，在细胞或神经回路水平检测行为障碍相关特征，进而筛选治疗候选药物。
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