完美的分子设计化腐朽为神奇

发布时间：2026-09-17来源：药事纵横

2026年3月，Icotrokinra（JNJ-2113，商品名ICOTYDE™/艾特雅®）获美国FDA批准，成为全球首个口服白细胞介素-23受体（IL-23R）靶向环肽药物，用于中重度斑块状银屑病的系统治疗。该分子为13氨基酸环肽，分子量约1.9 kDa，采用独特的青霉胺（Penicillamine）替代半胱氨酸构建异体环化结构，胃肠道稳定性较传统二硫键多肽提升约14倍。其口服生物利用度仅约0.1%–0.3%，但凭借KD=7.1 pM的皮摩尔级亲和力与IC50=5.6 pM的信号抑制活性，以效价弥补生物利用度的策略实现了系统药效学暴露。III期ICONIC项目四项研究共纳入约2500例患者，第16周IGA 0/1应答率达65%–70%、PASI 90应答率约50%–57%，显著优于安慰剂及口服TYK2抑制剂氘可来昔替尼；52周长期数据维持稳定，安全性特征与安慰剂组可比。该药无需与SNAC等渗透增强剂联用，不依赖CYP450代谢，药物相互作用风险低。2026年8月在中国获批上市。

1引言：细胞因子阻断的口服化难题

白介素-23（IL-23）/Th17炎症轴是银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等多种免疫介导炎症性疾病（IMIDs）的核心驱动通路。长期以来，阻断该通路的有效手段主要依赖注射型单克隆抗体——包括靶向IL-23p19亚基的古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗等，以及靶向IL-12/IL-23共有的p40亚基的乌司奴单抗。这些生物制剂虽然疗效显著，但需频繁注射、冷链储运，患者依从性面临挑战。传统小分子药物虽可口服，却难以有效阻断细胞因子-受体相互作用的广阔蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面。Icotrokinra的获批标志着第三条路径的验证，即利用口服环肽在受体端实现高选择性阻断，在不依赖注射的前提下接近生物制剂的靶向精度。

2分子设计与构象工程

2.1青霉胺环化策略

Icotrokinra由13个天然与非天然氨基酸组成的大环肽，分子量1,898.17 Da，序列为Ac-Pen-Asn-Thr-Trp(7-Me)-Lys(Ac)-Pen-Phe(4-aminoethoxy)-2Nal-ThpGly-Glu-Asn-3Pal-Sar-NH₂，通过两个青霉胺（Penicillamine, Pen）残基之间的二硫键实现环化。与传统的半胱氨酸二硫键相比，青霉胺β-碳上的偕二甲基取代增加了空间位阻和构象约束，使二硫键更加刚化。一方面锁定活性构象，另一方面有效阻止二硫键在胃肠道中的还原性打开，从而将胃肠道稳定性提升约14倍。这是Icotrokinra无需渗透增强剂（如SNAC、C10）即能实现口服吸收的结构基础。

图1 JNJ-2113化合物结构

2.2以亲和力补偿生物利用策略

Icotrokinra的口服绝对生物利用度仅约0.1%–0.3%，处于口服多肽的低端范围。然而，其KD值达7.1 pM（皮摩尔级），对IL-23R的亲和力是典型治疗性抗体的水平；抑制IL-23诱导的STAT3磷酸化的IC50仅5.6 pM，抑制NK细胞IFN-γ产生的IC50为18.4 pM。这一超高效价意味着即便只有约1‰的口服剂量进入体循环，在IL-23R表达量相对有限的细胞表面仍可达到饱和阻断，其药效学暴露量足以在体内产生与注射单抗相当的IL-23通路抑制效果。此外，该药非CYP450底物或抑制剂，药物相互作用风险极低，主要经粪便排泄。

3临床验证：ICONIC项目的系统证据

Icotrokinra的临床开发以FRONTIER（II期）和ICONIC（III期）项目为核心，共纳入约2500例患者。

3.1 II期剂量探索

FRONTIER-1试验（NCT05223868）入组255例中重度斑块状银屑病成人，评估五种给药方案。第16周，100 mg每日两次组PASI 90应答率达60%、PASI 100达40%——疗效幅度接近IL-23单抗的历史水平。FRONTIER-2长期扩展研究显示疗效可维持至52周，100 mg每日两次组PASI 75/90/100分别达76%、64%、40%。

3.2 III期关键证据

四项III期研究组成ICONIC项目。ICONIC-LEAD中，Icotrokinra 200 mg每日一次组第16周IGA 0/1达65%对安慰剂8%（P<0.001），PASI 90达50%对4%（P<0.001）。ICONIC-ADVANCE 1 & 2为头对头试验，证明Icotrokinra在第16和24周的各项关键终点上均显著优于口服TYK2抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib）。ICONIC-TOTAL验证了对头皮、生殖器等难治部位皮损的疗效。

2026年公布的52周数据显示疗效持续提升：ADVANCE 1和2中Icotrokinra组PASI 100从24周的41%/33%上升至52周的49%/48%。ICONIC-LEAD中国亚组表现尤为突出：第16周85.1%达IGA 0/1、71.6%达PASI 90，第24周约70%实现皮损完全清除（IGA 0）。

3.3安全性特征

在全部研究中，Icotrokinra总体耐受性良好。第16周治疗组不良事件发生率与安慰剂差值在1.1%以内，52周未发现新的安全性信号。最常见不良事件为鼻咽炎和上呼吸道感染，胃肠道事件发生率与安慰剂相当。美国说明书未要求常规实验室监测，但用药前需评估结核感染并完成适龄疫苗接种。

4临床定位与拓展中适应症

Icotrokinra填补了银屑病治疗中口服且高效的空白。在疗效层面，其IGA 0/1达65%–70%的幅度接近部分IL-23单抗，高于口服TYK2抑制剂和阿普米司特；在给药频率层面，每日一次口服优于生物制剂的注射（4–12周/次）——但口服的每日依从性与注射的低频依从性孰优孰劣，仍有待真实世界数据验证。

Icotrokinra正在银屑病关节炎（两项III期，ICONIC-PsA 1&2，合计超1200例）、溃疡性结肠炎（IIb期ANTHEM-UC阳性，已进入III期）和克罗恩病（IIb/III期）中推进适应症拓展。值得注意的是，非临床研究显示该药在肠道组织和黏膜中的药物暴露显著高于血浆，提示其在炎症性肠病中可能具备局部药效优势。强生预测Icotrokinra峰值销售可超50亿美元，但该目标的实现高度依赖自免大适应症的获批。

5产业意义：口服环肽的范式验证

Icotrokinra的获批标志着口服环肽从概念证明走向临床商业化。其意义体现在四个层面：

其一，无需渗透增强剂的口服多肽。与Rybelsus依赖SNAC、Mycapssa依赖C8不同，Icotrokinra通过青霉胺环化策略单独实现了口服吸收，证明纯分子设计可使多肽具备内在的可口服性。

其二，PPI靶点的口服可及性。IL-23/IL-23R是典型的细胞因子-受体PPI，传统认为需大分子抗体方可阻断，Icotrokinra以1.9 kDa的环肽完成了同一任务，与注射单抗形成注射+口服的组合互补。

其三，以效价补偿生物利用度的开发范式。该药的商业成功验证了一条不同于提升生物利用度的传统路径：将优化重点从让更多药物进入体内转向让更少的药物做更多的事，通过超高亲和力（KD=7.1 pM）弥补低吸收，大幅降低了口服肽开发对渗透增强技术的依赖。

其四，全球竞争格局的催化。Icotrokinra的获批直接推动了翰森HS-20118（国产口服IL-23R环肽，半衰期6–7天可支持每周一次，2026年7月以最高23亿美元授权出海）、信立泰、海思科、诺诚健华等国产IL-23R环肽管线的跟进，中国药企已在结构中引入脂肪酸白蛋白结合片段以延长半衰期、或构建双环策略以规避二硫键还原。全球口服环肽赛道的竞争正从能否成药转向给药频率与疗效持续性的差异化。

Icotrokinra是全球首个完成口服环肽从药物概念到临床商业化完整验证的IL-23R靶向药物。它以青霉胺环化的分子工程赋予口服稳定性，以皮摩尔级亲和力弥补低生物利用度，在无需渗透增强剂的前提下实现了口服给药的生物制剂级靶向精度。其获批不仅是银屑病治疗从注射迈向口服的转折点，更为整个口服大环肽领域提供了一份可复制的分子设计和开发路线图。在2026年，被业界称为“口服环肽元年”的时间节点，Icotrokinra与Enlicitide（口服PCSK9大环肽）同一年获批，共同宣告口服环肽药物已从科学概念正式迈入产业现实。

参考文献

[1] ChemicalBook. 盐酸伊可白滞素(Icotrokinra)药物信息.

[2] ChemicalBook. Icotrokinra Product Information. 2026-09-05.

[3] DrugHunter. Icotrokinra, a First-in-Class Oral IL-23 Receptor Antagonist. 2026-05-15.

[4] Peptide Protocol Wiki. Icotrokinra (JNJ-2113): First Oral IL-23 Receptor Antagonist Peptide for Psoriasis. 2026-02-18.

[5] MedChemExpress. Icotrokinra (Synonyms: JNJ-77242113; JNJ-2113; PN-235).

[6] Stein Gold L, et al. Icotrokinra: An Oral Interleukin-23 Receptor Antagonist Peptide for the Treatment of Psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2026 May;27(3):479-492.

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