对话大咖 | 耐药不再是一个突变，而是一个生态系统：蔡修宇教授谈肺癌精准治疗的下一个十年

蔡修宇教授：过去十年，EGFR治疗非常类似于“打地鼠”：出现T790M，则有奥希替尼；出现MET扩增，则设法打击MET；出现C797S，则开发第四代EGFR-TKI。这一逻辑在耐药机制单一、肿瘤高度依赖某一通路时非常成功。

但奥希替尼时代最大的变化在于，耐药越来越不像“一把锁配一把钥匙”，而更像是多个克隆同时进化形成的生态系统。同一患者可同时存在EGFR靶内改变、MET扩增、HER2改变、细胞周期异常以及组织学转化；血液与不同转移灶所见的机制还可能不同。因此，单纯追着某一个突变跑，越来越容易出现一个问题：我们将一个克隆打掉了，另外三个克隆却接了班。

因此我认为，下一阶段应建立“三层治疗逻辑”。

第一层仍然是精准检测。耐药以后，组织活检加ctDNA仍然非常重要，尤其必须排除小细胞转化，并寻找MET扩增等真正可以改变治疗决策的机制。2026版ASCO指南同样强调，耐药后应尽可能进行组织活检，并结合血液或组织NGS；如果出现获得性MET扩增，可采用EGFR+MET的机制性联合治疗。

第二层是，如果找到一个dominant actionable resistance mechanism——主导且可干预的耐药机制，仍然应该精准打击。精准医学并没有结束。

真正变化最大的是第三层：当患者出现多克隆、机制不明或多机制并存时，我们需要从“追踪单一突变”转向“覆盖异质性”。这也是为什么amivantamab这样的双特异性抗体、ADC以及免疫-抗血管联合越来越重要，它们并不要求所有肿瘤细胞都依赖同一个耐药突变。

今年WCLC尤其值得注意的是EGFR×HER3双特异ADC iza-bren。既往中国数据显示，在EGFR-TKI后、尚未接受化疗的人群中，确认ORR约为56%，中位PFS达到12.5个月；今年WCLC将首次正式报告全球随机剂量扩展队列，而9月12日公布的信息已支持2.5 mg/kg D1、D8、Q3W作为全球Ⅲ期推荐剂量。

EGFR耐药治疗正在从“寻找下一个突变”，升级为“识别主导机制，同时管理整个肿瘤生态”。精准医学并没有结束，只是精准医学从单点精准进入了系统精准。

过去我们像警察抓一个逃犯，现在发现这是一个犯罪集团。再优秀的狙击手，也需要整个作战体系。

蔡修宇教授：我认为现在谈ADC，最容易犯的错误是问：“ADC到底是二线、三线还是四线？”更应该问的是：“什么样的耐药生物学最适合ADC？”因为ADC真正的价值并不只是“换一种化疗”。它有三个特点。

第一，ADC对经典驱动通路的依赖程度相对较低。TKI要求肿瘤仍然“依赖EGFR”；ADC更多利用EGFR、HER3、TROP2等膜蛋白作为送货地址，真正完成杀伤的是payload。因此，当肿瘤已经高度异质化时，ADC理论上反而更有优势。

第二，Bystander effect可以覆盖邻近的抗原低表达细胞，因此它天然适合处理异质性。

第三，ADC也并非“智能导弹就没有副作用”。实际上，抗体决定送到哪里，payload决定杀多少，也决定毒性有多大。

因此，我的ADC排序原则并非按照简单的“一线二线”，而是按照四个问题：

有没有更明确、可靶向的耐药机制？如果有明确MET扩增，我首先仍然倾向机制导向治疗，而不会因为ADC很热门就跳过机制治疗。

患者有没有接受过铂类化疗？截至2026年，国际实践仍然非常现实。ASCO最新版指南对奥希替尼进展后的经典EGFR突变患者，推荐选择包括amivantamab联合铂类化疗；在奥希替尼和铂类化疗之后，则已将datopotamab deruxtecan列为可选择方案。

ADC的payload是什么？这是未来特别重要、但目前临床容易忽略的问题。T-DXd、Dato-DXd以及iza-bren本质上都使用拓扑异构酶I抑制类payload。未来连续使用不同“靶点”但相同“payload class”的ADC，会不会产生payload交叉耐药？这是下一阶段ADC sequencing非常重要的问题。

最后还要看毒性边界：骨髓储备、ILD风险、既往肺损伤、连续化疗暴露以及患者能否承受长期治疗。

今年WCLC其实已很好地体现了这一变化：一边是iza-bren探索EGFR-TKI后的全球开发；另一边DESTINY-Lung04正在将HER2 ADC直接推向HER2突变NSCLC一线。也就是说，ADC已经开始从“后线救火队员”向“前线主力部队”移动。

因此我不会说：“未来ADC会替代TKI。”我更倾向于说：TKI擅长打击依赖性，ADC擅长覆盖异质性。未来真正重要的不是ADC能不能提前，而是什么时候肿瘤从“单一驱动依赖”转变成了“异质性疾病”。那个节点，可能就是ADC最合适的节点。

蔡修宇教授：是，但一定要把这句话说完整。不是说“PD-1终于证明对EGFR突变有效了”，而是：免疫治疗终于在“免疫+抗血管+化疗”这种正确的组合架构中找到了位置。这是两个完全不同的结论。

为什么？因为此前KEYNOTE-789、CheckMate-722等研究告诉我们，简单地将PD-1/PD-L1加到化疗上，并不能真正改变EGFR-TKI耐药患者的OS。2026 ASCO指南到目前为止仍明确指出，EGFR-TKI进展后PD-(L)1±铂类化疗并不推荐。

真正持续出现信号的，是加入了VEGF抑制的组合。

ATTLAS中，atezolizumab+bevacizumab+化疗将PFS从5.62个月提高到8.48个月，HR 0.62，但OS没有改善；ORIENT-31研究同样主要体现为PFS改善。

这实际上给了我们一个很重要的生物学提示：EGFR突变不是简单的“没有免疫细胞”，而是一个高度免疫抑制、血管异常的微环境。

VEGF不仅是血管生成因子，本身也是非常重要的免疫抑制因子。抑制VEGF以后，可以改善血管正常化、T细胞浸润和免疫微环境；再加上化疗释放抗原，最后PD-1 blockade才有机会发挥作用。

HARMONi-A研究将这个理念往前推进了一步。最终OS分析显示，ivonescimab+化疗中位OS 16.8个月 vs 14.1个月，HR 0.74，P=0.019，30个月生存率29.1% vs 18.4%。这是EGFR-TKI耐药领域非常有意义的Ⅲ期结果。

因此我的判断是：

第一，生物学概念基本成立。PD-1/VEGF/化疗在EGFR-TKI耐药后确实是一个有活性的治疗平台。

第二，真正重要的可能不仅是PD-1，而是VEGF。

第三，双抗是否比“PD-1+VEGF两个单抗”本身更优，目前还没有头对头证据。

免疫治疗在EGFR突变肺癌中确实找到了座位，但这个座位不是“免疫单药”，甚至不是简单的“免疫+化疗”；它更可能坐在“免疫+抗血管+化疗”这张桌子上。

以前我们一直敲EGFR肺癌免疫治疗这扇门，后来才发现，不是钥匙不对，而是需要PD-1、VEGF和化疗“三个人”一起推。

蔡修宇教授：是从“治疗耐药”进入“预防、预测和覆盖耐药”的时代。未来大概有四个变化。

第一，从追踪耐药突变，转向前移治疗、推迟耐药。今年WCLC一个非常明显的关键词就是moving targeted therapy earlier and intensifying earlier。从EGFR到HER2、ROS1，很多研究已不再满足于“耐药以后怎么办”，而是在问“能不能第一天就减少未来的耐药克隆”。WCLC今年的ADAURA研究长期随访、PAPILLON、REZILIENT-3以及DESTINY-Lung04研究，本质上都体现了这一趋势。

第二，从单靶点药物进入“异质性覆盖药物”。双抗、ADC、双抗ADC、免疫-抗血管双抗都会越来越重要。尤其值得关注EGFR×HER3 ADC。它背后的意义不只是多打一个HER3，而是试图用双靶点提高肿瘤选择性，同时用payload覆盖不同耐药克隆。Iza-bren已经进入全球注册性开发阶段，今年WCLC的全球数据将是判断中国早期数据是否具有国际可重复性的一个重要节点。

第三，从一次NGS进入“纵向分子监测”。未来最理想的状态不是CT发现肿瘤长大20%以后才重新活检，而是用ctDNA动态观察clonal evolution：今天MET克隆只有1%，三个月以后变成20%；今天C797S刚刚出现，影像还没有进展。真正革命性的地方，会是什么时候根据分子进展改变治疗，而不是等影像进展以后才改变治疗。这一步目前还没有成熟到日常标准治疗，但我认为3-5年内会是非常重要的临床研究方向。

第四，也是我认为最难的一块，是lineage plasticity——谱系可塑性。例如EGFR腺癌最终发生小细胞转化，这时候已经不是“又出现了一个EGFR突变”，而是肿瘤的身份发生了改变。单纯开发更强的EGFR抑制剂并不能解决这个问题。因此，真正的下一代耐药研究，会从DNA突变进一步走向：转录组、表观遗传、细胞状态和肿瘤微环境。

过去十年，我们治疗EGFR肺癌的逻辑是“找到驱动基因，找到靶向药”；未来十年可能要再加一句：“理解肿瘤如何进化”。耐药越来越不是一个突变，而是一个生态系统。因此未来不是TKI、ADC、双抗或者免疫谁取代谁，而是谁能够在正确的时间解决正确的生物学问题。

我认为WCLC 2026传递得很清楚：肺癌精准治疗正在从“单点精准”走向“系统精准”，从追赶耐药，逐渐走向预测耐药、延迟耐药，最终希望阻止耐药。“过去我们追着耐药突变跑；未来，我们要学会管理肿瘤的进化。”

编辑 | 佼娇

排版 | 粘洞

审核 | 晓娟 鹏哥

审校 | 蔡修宇

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