围手术期化疗联合免疫治疗：确立可切除胃和胃食管交界部腺癌治疗基准

发布时间：2026-09-18来源：柳叶刀TheLancet

《柳叶刀》（The Lancet）发表的最新评论指出，MATTERHORN和ASTRUM-006两项临床试验均表明，围手术期化疗联合免疫治疗能够改善可切除胃和胃食管交界部腺癌患者的无事件生存期。两项研究共同支持围手术期化疗联合免疫检查点抑制剂作为治疗基准，同时也留下无法区分新辅助、辅助及延长辅助治疗各自贡献等局限。评论强调，未来仍须准确量化在多药化疗基础上，增加免疫检查点抑制剂及生物标志物导向联合方案的绝对获益，这有望帮助部分患者通过非手术方案实现肿瘤治愈。识别文中二维码或点击文末阅读原文，查阅原文。

胃癌及胃食管交界部癌是全球常见的癌症相关死亡原因之一[1]。对于可手术切除的肿瘤，多项3期试验已证实围手术期化疗的价值[2-4]。与此同时，针对晚期癌症开展的3期试验也证实，在铂类双药化疗基础上联合抗PD-1和抗PD-L1免疫检查点抑制剂可带来生存获益，尤其是在PD-L1表达的肿瘤中[5]。因此，有必要进一步探索免疫检查点抑制剂能否改善非转移性肿瘤患者的临床结局。MATTERHORN试验首次证实，与标准围手术期FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）相比，围手术期度伐利尤单抗（抗PD-L1抗体）联合FLOT方案可改善无事件生存期[6]。该研究纳入948例患者，中位年龄62岁（IQR：54-68），其中女性266例（28%），男性682例（72%），亚洲患者180例（19%）。研究并未入组中国患者，而中国胃癌病例约占全球总量的40%-50%[7]。尽管MATTERHORN试验已显示，度伐利尤单抗联合FLOT方案较安慰剂联合FLOT方案在无事件生存期上存在明确改善（风险比[HR]：0.71，95%CI：0.58-0.86；p<0.0001）[6]，且这一方案目前已得到广泛应用，但度伐利尤单抗对总生存期的影响，以及在特定病理亚组中的获益仍有待进一步明确。

本期《柳叶刀》（The Lancet）公布了MATTERHORN试验最终的总生存数据，连同ASTRUM-006试验的无事件生存结果，为围手术期治疗领域增添了重要证据[8,9]。MATTERHORN试验的总生存数据显示，度伐利尤单抗联合FLOT方案最初观察到的无事件生存改善进一步转化为总生存获益（HR：0.78，95%CI：0.63-0.96；p=0.021），不过长期随访结果仍然十分重要[9]。ASTRUM-006是一项仅在中国开展的围手术期试验，共纳入588例患者，中位年龄61岁（IQR：55-66），其中女性124例（21%），男性464例（79%）。该研究旨在评估斯鲁利单抗（抗PD-1抗体）联合S-1加奥沙利铂（SOX）化疗双药方案的疗效，主要终点为无事件生存期[8]。在ASTRUM-006试验中，PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥5）肿瘤患者被设盲，随机接受3个21天周期的术前SOX联合斯鲁利单抗或安慰剂治疗。术后揭盲，并根据患者接受的新辅助治疗方案给予最长17个周期的辅助斯鲁利单抗单药治疗或5个周期的辅助SOX化疗。这一设计导致两组间化疗剂量强度并不均衡，辅助治疗中3级或以上毒性事件发生率较低也在一定程度上反映了这一点（斯鲁利单抗组16% vs 安慰剂组34%）。试验达到了由研究者评估的主要终点无事件生存期：与单纯围手术期SOX相比，含斯鲁利单抗的治疗策略在CPS≥10人群和意向治疗人群中均改善了无事件生存期（斯鲁利单抗联合SOX组中位无事件生存期未达到 vs 安慰剂联合SOX组中位无事件生存期35.9个月；HR：0.73，95%CI：0.56-0.94；p=0.015）[8]。尽管成熟的总生存数据仍十分重要，但作为一项阳性3期试验，ASTRUM-006为围手术期化疗联合免疫治疗策略提供了支持。

尽管不宜直接对比两项研究，但MATTERHORN与ASTRUM-006存在共性。两项试验均纳入了局部晚期肿瘤患者，但ASTRUM-006中T4期伴临床淋巴结受累患者的比例更高（约60%）[8]。值得注意的是，ASTRUM-006试验的患者年龄上限为70岁，这可能影响其研究结果向那些患者确诊年龄通常更晚的国家推广。总体而言，两项试验意向治疗人群的无事件生存结果极为相似：MATTERHORN和ASTRUM-006的2年无事件生存率分别为67%和65%。两项试验还存在一个共同的重要局限：无法区分新辅助治疗、辅助治疗以及延长辅助PD-1或PD-L1单药治疗等各个治疗阶段的贡献。因此，尚不能确定这些围手术期治疗方案中的每个组成部分对所有患者均为必需。不过，两项试验均支持加入免疫检查点抑制剂可增强新辅助治疗的疗效，主要体现在试验组较对照组获得了更高的病理缓解率，并且很可能驱动了无事件生存获益。在MATTERHORN意向治疗人群中，度伐利尤单抗联合FLOT组的病理完全缓解率为19%，而安慰剂联合FLOT组为7%；在ASTRUM-006意向治疗人群中，斯鲁利单抗联合SOX组的病理完全缓解率为22%，而安慰剂联合SOX组为6%[6,8]。在两项试验中，免疫治疗组达到病理完全缓解的患者，中位无事件生存期均尚未达到，且24个月无事件生存率十分理想（MATTERHORN为97%，ASTRUM-006约为85%）[8,9]。目前两项试验有关病理缓解与总生存相关性的数据尚不成熟。

两项研究间的一个核心差异在于，ASTRUM-006仅通过生物标志物筛选的人群（PD-L1 CPS≥5），而MATTERHORN和围手术期KEYNOTE-585试验则未作此限制[5,10]。尽管容易推测，对于PD-L1高表达（CPS≥5）的胃或胃食管结合部腺癌患者，斯鲁利单抗联合SOX双药的效应，可能与度伐利尤单抗联合FLOT三药方案相近，但目前尚缺乏足够数据验证该假设。亚洲患者中SOX与FLOT方案的毒性对比数据并不一致，ASTRUM-006试验所采用的SOX化疗方案与既往临床试验保持一致[11,12]。不过，考虑到既往VESTIGE研究的结果，应当谨慎外推ASTRUM-006这种术后免化疗的辅助方案，尽管ASTRUM-006的研究者在试验中审慎地选择了生物标志物富集人群[13]。

准确量化在多药化疗基础上增加免疫检查点抑制剂及生物标志物导向的联合治疗方案所带来的绝对获益，将是所有非转移性肿瘤试验的重要目标。MATTERHORN中对限制性平均生存时间差异的探索性分析也提醒临床医生，和患者解读试验结果时，不能仅关注中位生存时间和风险比[14,15]。未来改善疗效、提高治愈率的方向，有赖于针对生物标志物筛选人群（如HER2和Claudin18.2）、联合活性新型药物（如双特异性抗体和抗体-药物偶联物）、延长新辅助治疗时间，并通过ctDNA等连续监测手段深入理解新辅助治疗反应的应答动力学[16]。最终，部分患者有望通过非手术方案实现肿瘤治愈[17]。总体而言，MATTERHORN和ASTRUM-006在全球不同人群中，确立了围手术期化疗联合免疫治疗作为可切除胃和胃食管交界部腺癌的治疗基准。END

参考文献

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中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

DOI: 10.1016/S0140-6736(26)01425-X

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