精细分子诊断工具！浙江大学发文：难治性结直肠患者更精准的个性化治疗策略

9月15日，浙江大学研究团队在期刊《MedComm》上发表了研究论文，题为“Cooccurrence of Homologous Recombination Deficiency and Mismatch Repair Deficiency in Colorectal Cancer”，本研究中，研究人员利用基因组和转录组数据，对一个中国dMMR结直肠癌队列（n = 99）进行了回顾性队列研究，以确定其HRD状态。研究人员采用多种机器学习方法分析了这些肿瘤的表达谱，并构建了一个可区分dMMR结直肠癌中HRD与同源重组功能正常（HRP）的分类模型。在该中国dMMR结直肠癌队列中，66%的肿瘤被归类为HRD。与HRP组相比，HRD组具有显著更高的肿瘤突变负荷和更优的临床结局。本研究识别出了一部分同时存在HRD的dMMR结直肠癌肿瘤亚群，这可能对患者分层以及在该分子亚群中应用PARP抑制剂等靶向治疗具有潜在意义。

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其显著的分子异质性对治疗反应和临床结局具有重要影响。两个关键生物标志物——同源重组缺陷（HRD）和错配修复缺陷（dMMR）——分别被证实可作为DNA损伤药物和免疫治疗疗效的重要预测因子。dMMR源于单链断裂修复功能障碍，通常通过微卫星不稳定性高（MSI-H）状态进行评估，导致高度突变表型，是结直肠癌中免疫检查点抑制剂（ICI）治疗已被广泛认可的生物标志物。相比之下，HRD涉及双链断裂修复受损，使肿瘤对（PARP）抑制剂和铂类化疗药物敏感，但在结直肠癌中的研究却较为罕见。

与基因组和临床特征的相关性

研究人员首先调查了年龄、性别、TNM（肿瘤、淋巴结、转移）分期、病变解剖位置、神经和血管侵犯以及分化程度等临床病理特征，发现HRD组和HRP组之间没有显著差异。研究人员进一步评估了dMMR-HRD状态与其他基因组指标之间的关联。值得注意的是，与HRP组相比，HRD组的肿瘤突变负荷，证实了单链断裂修复和双链断裂修复的并发缺陷加剧了潜在的基因组不稳定性。

鉴于HRD组和HRP组在基本临床特征上没有显著差异，但HRD组具有更高的TMB，研究人员进行了探索性分析以研究两组之间的生存差异。结果显示，HRD组中的dMMR CRC患者的总生存期（OS）优于HRP组患者。HRD组和HRP组的5年生存率分别为86%（95% CI：77–96%）和60%（95% CI：44–82%）。探索性多变量Cox回归进一步证实，HRP组的风险显著高于HRD组（风险比 = 2.84；95% CI：1.2–6.9；= 0.02)，在调整了年龄、性别、分期以及血管和神经侵犯状态等混杂因素后；然而，这些结果需要在更大规模的前瞻性队列中进行验证。

dMMR结直肠癌的多变量Cox比例风险模型和森林图

研究结论

总之，通过基于机器学习推导的GES能有效预测相当一部分dMMR结直肠癌中由突变定义的HRD，挑战了长期以来HRD与dMMR严格互斥的观点。这一特征为患者分层提供了实用工具，并为靶向治疗开辟了充满希望的新途径，提示在治疗这种高度异质性疾病时，应采用更细致、分子指导的方法。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70991

转自：转化医学网