CDER主任谈罕见病审评，行业呼吁更可靠路径

*题图仅做示意用

9月15日，在Critical Path Institute会议中，刚转正的FDA CDER主任Mike Davis围绕罕见病监管路径释放了两个关键信号：反义寡核苷酸（ASO）在FDA“合理机制”（plausible mechanism）框架下不能简单等同于基因治疗药品；在“实质有效性证据”（substantial evidence of effectiveness）框架下，罕见病申办者可基于具体情境选择确证性证据，但主要研究仍首选随机对照。

理解其发言的一个背景是，罕见病药物的审评审批尺度不一、批准决策反复，是造成FDA在2026年上半年混乱局面，以及包括前局长Makary在内的高层更迭的关键因素之一。如今新的管理层旨在向业界提供监管确定性，并回归科学原则。

合理机制路径：ASO应区别于基因治疗药品

合理机制框架由前局长Makary主持，今年2月以指南草案形式发布，其核心设计是允许特定基因治疗药品在无需开展传统大规模临床试验的情况下获得批准，ASO也可能适用。Davis明确表示，ASO存在独特考量，不能与基因治疗药品概念完全互换，将面临不同的准入门槛。

其实从监管归属就可以看出区别，基因治疗药品由CBER监管，而ASO归CDER监管。Davis表示，两个中心正分别处理各自路径下的相关问题，且这些问题过于复杂，难以个案处理。他呼吁通过Critical Path Institute等组织汇集跨开发项目的数据，以形成更具系统性的答案。该组织的首席执行官Klaus Romero在会上介绍了一项名为“从一到一百万”（One to Million）的新计划，旨在构建一条可扩展的监管路径，用于针对患者特异性突变的个体化ASO，从而取代当前昂贵的一次性上市路径。

罕见病政策专家Saira Sultan对Davis的言论提出批评。她认为在合理机制路径下在ASO和基因治疗药品之间划线是错误做法。FDA可以要求不同的产品需要不同的证据，但不能限定获取证据的方法。她援引Haystack Project的请愿书指出，FDA应换一种思维，从疾病和治疗出发，明确哪种研究设计和证据体系能产生最可靠的结论，而不是基于患者人群规模或产品类型。

Haystack Project的请愿书由160多家倡导组织联名在4月8日向FDA提交，主张FDA应明确其对非传统试验设计的评估标准，且以疾病特异性科学背景为决策锚点，而非默认随机对照试验。请愿书指出，“个案处理”制造了监管不确定性，可能延迟或扼杀罕见病药物开发。但其主张FDA不要默认要求罕见病药物开展随机对照试验，这一点恰与Davis另一番发言相悖。

单一临床证据：确证性证据可基于情境，但主要研究仍应随机对照

在合理机制路径之外，Davis还就CDER于6月更新的《人用药品和生物制品有效性的实质性证据的证明》指南草案中的确证性证据条款向罕见病申办者做了进一步解释。新指南将“单一充分且良好对照试验加确证性证据”定位为广泛可用的路径，而非仅适用于罕见或危及生命情况的例外安排。

Davis澄清了这一定位。他表示，充分且良好对照的主要研究仍需锚定于大型随机对照试验，这一标准并未改变。但确证性证据部分刻意保持宽泛。对于全球患者少至1000人的病症，其确证性证据可能与较大适应症大不相同：自然史数据、来自临床经验的真实世界证据以及机制数据，都可纳入“证据权重”（WoE）方法。如果所有证据线索最终是积极的，那就可以实质性佐证该主要研究的结果。

值得注意的是，FDA在释放确证性证据灵活信号的同时，也在就如何提升罕见病随机试验的吸引力征求公众意见。在9月15日发布的一份信息征求中，FDA询问“罕见病环境中的患者和申办者接受何种可行的随机设计？”，以及“应如何设计对照臂参与者的增强医疗护理、患者参与和创新试验以解决患者和倡导者的关切”。