近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来一系列进展。Arrowhead Pharmaceuticals公布双功能RNAi疗法ARO-DIMER-PA的1/2a期临床试验结果，该候选药物的设计以单一RNAi分子同时抑制PCSK9和APOC3两个脂质代谢相关靶点。Zealand Pharma开发的长效胰高血糖素样肽-2（GLP-2）类似物Zeydovio（glepaglutide）获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）积极意见。此外，礼来（Eli Lilly and Company）与QurCan Therapeutics围绕神经系统疾病达成核酸药物开发合作。本文将节选其中部分重要进展作简单介绍，仅供读者参阅。

从上述进展可以看到，TIDES相关疗法正在从多个方向持续拓展其临床应用边界。药明康德DMPK团队构建了系统化的体外代谢研究平台，通过多模型协同策略对寡核苷酸药物的稳定性与降解行为进行全面评估，为候选分子的优化与临床前决策提供关键数据支持。

ARO-DIMER-PA：双功能RNAi疗法公布1/2a期临床试验中期顶线数据

Arrowhead Pharmaceuticals公布其在研RNAi疗法ARO-DIMER-PA的1/2a期临床试验中期顶线结果。与分别针对单一靶点的RNAi药物不同，该候选药物采用单一RNAi分子设计，可同时沉默PCSK9和APOC3两个基因的表达，拟开发用于治疗混合型高脂血症相关的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。

目前披露的数据来自单次给药评估。结果显示，ARO-DIMER-PA对两个靶点均产生了持续的药效学作用，其中血清PCSK9平均最大降幅为72%，APOC3平均最大降幅为88%。在公布的脂质和脂蛋白相关指标中，低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的平均最大降幅分别达到54%、73%、61%和50%。Arrowhead表示，计划在未来医学会议上进一步报告该项目数据。

Zeydovio：长效GLP-2类似物获CHMP积极意见

Zealand Pharma开发的Zeydovio（glepaglutide）在欧盟上市进程中再进一步。CHMP已建议批准该药用于成人短肠综合征（SBS）。Glepaglutide是一款长效GLP-2类似物，其开发目标是改善肠道吸收功能，从而降低SBS患者对肠外支持（PS）的依赖。

CHMP此次作出积极意见的主要依据来自3期EASE-1临床试验，同时还参考了长期扩展研究EASE-2和EASE-3的中期结果以及EASE-4机制研究数据。EASE-1共纳入106例伴有肠衰竭、每周至少3天需要PS的SBS患者，受试者随机接受glepaglutide 10 mg每周一次给药、每周两次给药或安慰剂治疗，并以24周时每周PS容量较基线的变化作为主要终点。

数据显示，治疗24周后，每周两次glepaglutide组的每周PS容量较基线减少5.13 L，安慰剂组减少2.85 L，两组差异具有统计学显著性（p=0.0039）。每周两次给药组中，65.7%的患者每周PS容量至少降低20%，达到预设临床应答标准；此外，51.4%的患者每周需要PS的天数至少减少1天，另有5例患者完全摆脱PS并实现肠道自主。

Zealand Pharma此前披露，glepaglutide在临床研究中的总体安全性和耐受性良好。若后续获得欧盟委员会批准，该药将为依赖长期肠外支持的SBS患者提供新的治疗选择。

QurCan/礼来：围绕神经系统疾病开展核酸药物多项目合作

在核酸药物递送领域，QurCan Therapeutics与礼来达成独家多项目研究合作，计划针对中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）疾病开发核酸疗法。双方合作的重点并非某一种特定核酸分子，而是利用QurCan基于靶向工程化响应性聚合物（Target-Engineered Responsive Polymer，TERP）构建的聚合物-脂质纳米颗粒（PLNP）递送平台，探索不同核酸载荷在神经系统中的递送。

按照双方分工，QurCan将利用TERP平台开展候选核酸药物的优化，礼来则负责被选中项目的后续研究、临床开发和商业化。QurCan将获得首付款和礼来的战略投资；对于每个合作项目，QurCan还可获得研究支持费用，并有资格取得最高2.37亿美元的研究、开发及商业化里程碑付款。

TERP平台的设计目标之一，是支持核酸药物重复全身给药，并将载荷靶向递送至与疾病相关的特定细胞群。根据QurCan介绍，该平台可用于递送mRNA、DNA及寡核苷酸等不同类型的核酸分子。相较于已经较为成熟的肝脏递送，向CNS和PNS递送核酸药物仍面临更大挑战。

一体化平台助力寡核苷酸药物开发

在寡核苷酸药物快速发展的背景下，其体内代谢主要由核酸内切酶与外切酶介导，代谢路径与传统小分子显著不同，因此建立可靠的体外代谢稳定性评价体系，已成为核酸药物研发早期的重要基础。围绕这一挑战，药明康德DMPK团队构建了系统化的体外代谢研究平台，通过多模型协同策略对寡核苷酸药物的稳定性与降解行为进行全面评估，为候选分子的优化与临床前决策提供关键数据支持。研究表明，体外代谢研究不仅能够解析寡核苷酸的主要降解机制，还可在临床前阶段预测其体内代谢趋势，是核酸药物开发过程中不可或缺的评价环节。

依托多年寡核苷酸DMPK研究经验，药明康德建立了覆盖多种生物基质的体外稳定性模型体系，包括血浆、血清、肝脏与肾脏S9组分、组织匀浆、肝细胞及溶酶体等研究系统，可根据分子结构特点与作用靶点选择合适模型开展代谢稳定性研究，从而更真实地模拟体内降解环境。通过比较不同模型中的代谢速率与代谢产物形成情况，团队能够系统解析寡核苷酸在循环系统与靶组织中的清除路径，并支持跨物种差异评估，提高体外结果对体内行为的预测能力。

此外，团队结合对实验条件关键因素的深入理解，对孵育体系、基质选择及实验参数进行持续优化，以提升模型稳定性与数据一致性，使体外研究能够更准确反映真实代谢特征。通过机制研究与标准化流程的结合，药明康德DMPK团队能够在早期研发阶段识别代谢风险、指导分子修饰策略并支持后续药代与安全性研究，为寡核苷酸药物从发现阶段迈向临床开发提供坚实的科学支持。

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