《自然》：找到“癌王”的弱点，肿瘤难治的原因或与它有关

胰腺癌因其发展迅速和治疗难度极大被称为"癌症之王"。据相关研究数据统计，胰腺癌患者的5年生存率不足10%。一些研究显示，胰腺癌的肿瘤微环境里往往缺少能杀伤癌细胞的细胞毒性T细胞，即便有也常处于被压制的状态。

尽管免疫疗法已让多种癌症的治疗格局有所改观，但在胰腺癌中仍然具备很大的挑战。而了解胰腺癌的免疫抑制从何而来，有望为肿瘤治疗提供一个新的突破口。

近日，发表于《自然》的一项研究找到了其中的关键线索。西奈山伊坎医学院的研究团队在胰腺癌中追踪了不同基因对肿瘤局部免疫环境的影响，他们发现占比少数的癌细胞能通过凝血系统构建一个特殊的局部免疫抑制区域，保护自身和周围癌细胞逃避免疫攻击。

为理解胰腺癌如何塑造其免疫微环境，研究团队首先对肿瘤细胞进行了大规模空间功能筛选。他们发现，局部免疫环境的重塑发生得很早，甚至在特定细胞克隆占据主导地位之前就已经发生。这意味着，癌细胞并非等到发展壮大后才改写周围环境，而是在早期就通过分泌特定因子布局局部空间。

在众多候选因子中，两种由癌细胞产生的丝氨酸蛋白酶抑制剂显示出关键作用，包括PAI1和PAI2，它们可通过抑制纤溶酶原激活来减少纤维蛋白降解。但在肿瘤中，这一正常调控过程被癌细胞借用，使纤维蛋白在局部稳定沉积，形成致密的细胞外基质网络。

图片来源：123RF

这个纤维蛋白富集的微环境就像一个支架，能吸引巨噬细胞并将其留住，同时把它们诱导为免疫抑制状态。被重塑后的巨噬细胞会阻止细胞毒性T细胞靠近肿瘤，形成排斥T细胞的局部区域。换句话说，少数癌细胞通过调控凝血相关基质，把周围变成了免疫系统难以触及的“禁区”。

更令人惊讶的是，这种局部效应并不需要大多数癌细胞参与。在实验模型中，只有约5%的胰腺癌细胞表达PAI1时，就足以改变周围免疫环境，造成抑制性巨噬细胞增多，活化T细胞减少。

在人类胰腺癌样本中，研究团队也找到了对应的证据。例如，PAI1和PAI2水平较高的患者预后更差，且表现出免疫治疗抵抗的特征。

研究团队进一步验证了新发现的治疗价值。他们发现，用小分子药物抑制PAI1就足以减缓肿瘤生长，并与抗PD-1免疫治疗产生协同效应。另外，阻断纤维蛋白与巨噬细胞之间的相互作用也能取得类似效果。

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研究人员解释道，这条通路可能存在多种干预方式，无论是靶向癌细胞产生的PAI蛋白、它们形成的纤维蛋白富集环境，还是被招募进这些区域的巨噬细胞，都可能让胰腺肿瘤更容易被免疫系统识别和攻击。

当然，这些发现目前仍基于临床前模型和患者样本分析，要在人体中安全有效地靶向这条通路，还需要更多研究。但至少，科学家已经看清了胰腺癌免疫逃逸的一个关键策略，也为让免疫疗法真正惠及胰腺癌患者打开了新的思路。

参考资料：

[1] Falcomatà, C., Schaefer, M.M., Singh, B. et al. A serpin–myeloid axis in pancreatic cancer heterogeneity and immune evasion. Nature (2026).