2026 WCLC | 王海永教授研究显示，这个方案ORR高达75.9% ，却难转化生存获益，cfDNA甲基化标志物有望破局肝转移SCLC困境

王海永教授：我们这项Ⅱ期研究入组的是肝转移广泛期小细胞肺癌患者，采用恩沃利单抗联合化疗方案。数据显示，短期肿瘤客观缓解率接近76%，全部患者实现疾病控制，但中位PFS仅4.3个月，中位OS不足10个月。这和真实临床现状高度契合：肿瘤虽然能够快速退缩，却很难维持稳定，极易复发进展。

肝脏本身属于强免疫抑制微环境，即便病灶缩小，残留肿瘤细胞依然容易发生免疫逃逸，很快耐药。肝转移是广泛期小细胞肺癌中预后最差的亚组，同样为肝转移患者，个体预后差异巨大，部分患者快速进展，部分可以获得相对长期生存。但仅依靠CT影像、血常规这类常规手段，治疗早期很难区分高危、低危人群。

本研究的高缓解率带给我们希望，但PFS，OS数据同时提示我们，不能只关注肿瘤大小的缩小，亟需可以预判长期生存结局的生物标志物。

王海永教授：中性粒细胞、NLR这类炎症指标取材方便，血常规即可完成检测，但是它仅反映外周血当中粒细胞数量，很容易被感染、抗肿瘤治疗、机体应激等因素干扰，很难区分炎症来源于肿瘤本身还是其他诱因。

cfDNA甲基化技术完全不同：不同细胞拥有专属甲基化标签，细胞凋亡后DNA释放进入外周血。借助该技术，我们检测的不是血液里粒细胞数量，而是粒细胞在体内更新凋亡、生老病死的细胞周转动力学。

粒细胞周转指标的价值主要体现在三点：第一，可以区分肿瘤驱动的炎症，排除感染等混杂因素干扰；第二，支持多次采血，实现治疗全程动态监测；第三，肝转移患者很难反复做组织活检，仅靠一管外周血，就能够间接反映肝脏病灶局部细胞状态。

当然该指标并不是用来替代传统炎症指标，而是为解析肿瘤免疫微环境，提供了更深维度的视角。

王海永教授：本研究属于单臂Ⅱ期探索性分析，尚不足以直接改变临床实践。如果后续大样本前瞻性研究得到验证，该标志物拥有几大潜在应用方向：第一，治疗前开展风险分层，提前识别预后差的肝转移小细胞肺癌高危患者；第二，治疗过程中动态监测，联合ctDNA与影像学，更早判断患者是否能够真正从免疫治疗当中获益；第三，部分患者CT提示肿瘤缩小，可借助该标志物区分，属于短暂缓解，还是有望实现长期生存。

客观来看，现阶段还有很多现实问题无法解决。首先，本研究入组不到30例患者，绝对不能用来指导临床用药，也不能作为常规检测，需要更大样本队列进一步验证。其次，不能仅凭这单一指标判定耐药，需要联合影像学、血液学指标综合评估。再者，甲基化测序流程复杂，检测成本偏高，暂时无法快速普及。最后，目前仅证实粒细胞周转和预后存在相关性，尚未证实二者之间的因果关系，不能简单认为只要干预粒细胞就可以提升疗效，这也是未来亟待解决的科学问题。

王海永教授：化疗联合免疫是目前肝转移广泛期小细胞肺癌的标准治疗，但这部分患者从化免方案当中获益有限，治疗已经遭遇瓶颈。结合研究结果，未来有四个方向值得推进。

第一，依靠液体活检标志物实现患者分层，摒弃千人一方。低危患者继续沿用现有标准方案；粒细胞周转升高的高危人群，标准治疗获益有限，可以优先进入新药临床试验。

第二，高危患者处于显著免疫抑制状态，可以考虑在化免基础上联合靶向髓系、粒细胞通路的药物，改善肝脏局部免疫抑制微环境。

第三，不能只看基线单次检测结果，需要全程动态监测。标志物提示应答不佳的患者，可以不等影像学进展，尽早调整方案；应答良好的患者，可以探索治疗降阶的可能性，以上均需要更多基础与临床研究加以证实。

第四，目前多数小细胞肺癌标志物面向全部广泛期人群，缺少针对肝转移亚组的独立分析。肝转移具备独特肝脏免疫微环境，针对这一高危人群开发验证标志物，将推动整个广泛期小细胞肺癌诊疗进步。

王海永教授：本次WCLC让我收获良多，BTLA‑3 ADC在复发小细胞肺癌取得亮眼数据，未来有望改写临床实践。同时大会也传递出信号：小细胞肺癌越来越重视个体化治疗与标志物筛选，液体活检、多组学成为热点，不再只关注基线状态，更加看重治疗全程的动态变化。

业界也逐步达成共识，不可以把所有广泛期小细胞肺癌混为一谈，肝转移等高危亚组有自身独特生物学特征，髓系、粒细胞介导的免疫耐药是关键科学问题，后续可针对肝转移人群单独设计临床试验，改善这部分患者生存。

对于国内研究，我有几点建议：第一，重点关注肝转移、脑转移这类高危人群，针对该群体开展更多临床试验；第二，国内已有大量探索性组学研究，要基于基础研究线索开展前瞻性临床试验，真正实现基础研究向临床实践转化，让患者切实获益；第三，小细胞肺癌组织标本获取困难，要重视基线及治疗不同周期的组织、血液标本库建设，为解析临床难题提供数据支撑；第四，推动产学研协同合作，开发便捷、经济的检测技术，助力标志物落地临床；最后，用好国内原研药物，积累中国人群本土数据，服务国内患者。

编辑 | 晓娟

视频 | 粘洞

审核 | 佼娇 鹏哥

审校 | 王海永

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